解锁原发性干燥综合征病程密码：早诊早治如何改写患者命运？

为解决原发性干燥综合征（pSS）不同阶段临床表型不明的问题，北京大学人民医院的研究人员开展 pSS 疾病持续时间对临床和免疫学特征影响的研究。结果发现病程影响病情，该研究对 pSS 早诊早治意义重大，推荐科研读者阅读。

　　

原发性干燥综合征（Primary Sjogren’s Syndrome，pSS）是一种慢性炎症性自身免疫病，主要特征是淋巴细胞浸润外分泌腺，比如泪腺和唾液腺。患者常常会感觉眼睛干、嘴巴干，还总是疲惫不堪。而且，大约 30 - 40% 的患者会出现全身性症状，身体里的关节、肺、神经系统、肾脏等多个器官都可能受到影响。这种病偏爱中年女性，50 岁左右是发病高峰期。

虽然科学家们一直在努力探索 pSS 的发病机制，但目前还没有完全搞清楚。只知道上皮细胞在疾病发展中起着关键作用，它既是免疫攻击的目标，又能触发免疫反应。另外，干扰素（IFN）信号通路的异常激活也很重要，I 型干扰素的过表达会促进 B 细胞活化，产生抗 Ro/SSA 和抗 La/SSB 等自身抗体，这些抗体还和疾病的早期发作有关。而且，表观遗传因素和环境因素也会影响免疫系统，导致免疫失调。

以前有不少研究尝试探索 pSS 发病年龄和具体疾病表现之间的关系，发现早发性 pSS 患者往往疾病活动度更高，预后也不太好，这可能和疾病持续时间较长、进展较快有关。但是，关于 pSS 在不同疾病阶段的临床表型信息却非常有限。这就好比我们知道这个病会 “捣乱” 很多器官，却不太清楚在不同阶段它是怎么 “捣乱” 的，每个阶段有什么特别的表现。所以，弄清楚疾病持续时间对 pSS 患者的影响就变得特别重要，这能帮助医生更好地了解疾病的发展过程，从而制定出更有效的治疗策略。

为了搞清楚这些问题，北京大学人民医院的研究人员在《关节炎研究与治疗（Arthritis Research & Therapy）》期刊上发表了一篇名为《原发性干燥综合征疾病持续时间对临床和免疫学特征的影响：一项回顾性队列研究》的论文。他们经过研究得出结论：疾病持续时间是原发性干燥综合征进展和严重程度的关键决定因素。随着疾病持续时间增加，患者全身性受累情况会明显加重，像血液学异常、肺和肾功能障碍、神经系统并发症等问题都会越来越多。这个结论意义重大，它提醒医生们要重视早期诊断、持续监测和及时干预，这样才能预防或减少 pSS 患者多器官受损的情况，对改善患者的治疗效果和长期预后有很大帮助。

研究人员为了开展这项研究，主要用了下面几种关键技术方法：首先，他们进行了回顾性研究，收集了 2015 年 1 月到 2022 年 12 月北京大学人民医院 3978 例 pSS 患者的资料。然后，从患者的病历和医院信息系统里提取基本临床表现。还采集患者的血液样本进行实验室分析，用流式细胞术检测免疫细胞亚群。在判断是否患有全身性疾病时，他们设定了明确的标准，比如白细胞计数低于 3.5×10?/L 就是白细胞减少，血红蛋白水平低于 115g/L 就是贫血，血小板计数低于 125×10?/L 就是血小板减少等。最后，使用 SPSS R27.0.1.0 和 GraphPad Prism 10 软件进行统计分析，还用 Python 语言绘制免疫细胞亚群的相关图表。

下面来看看具体的研究结果：

1. pSS 患者的人口统计学特征

研究一共纳入了 3978 例 pSS 患者，平均年龄 53.1（±24）岁，其中女性占 93.4%（3715 人），男性占 6.6%（263 人）。数据收集时，患者疾病持续时间的中位数是 6.8（0 - 71）年。这些患者的基本人口统计学和临床特征都记录在了相关表格里。

2. pSS 患者的实验室特征

实验室分析发现，白细胞减少的患病率随着疾病持续时间的增加而逐渐上升。患病时间≤1 年（T0 组）的患者中，白细胞减少的比例是 9.23% ，而患病时间＞20 年（T4 组）的患者，这个比例高达 26.45%。血红蛋白水平降低和血小板减少也呈现出类似的趋势。这说明疾病持续时间越长，pSS 患者出现血液学异常的可能性就越大。

3. 不同疾病持续时间的 pSS 患者的临床表现

间质性肺疾病（ILD）的发生频率随着疾病持续时间显著增加，T0 组患者中 ILD 的发生率是 3.33% ，到了 T4 组就上升到了 10.74%。肺动脉高压（PAH）的发生情况也是如此，从 T0 组的 3.59% 增长到 T4 组的 7.85%。不过，慢性阻塞性肺疾病（COPD）和疾病持续时间之间并没有明显的关系。另外，肾小管酸中毒（RTA）的发生率也从 T0 组的 7.69% 增加到 T4 组的 22.31%。中枢神经系统（CNS）受累和周围神经系统（PNS）疾病的发生率同样随着疾病持续时间上升。而且，随着疾病持续时间延长，糖尿病、恶性肿瘤以及皮肤、关节和肌肉等部位受累的情况也越来越常见。这一系列结果表明，pSS 疾病持续时间越长，患者全身性并发症的负担就越重，病情也就越严重。

4. 疾病进展过程中的免疫反应

研究人员用流式细胞术研究了 pSS 患者疾病进展过程中的免疫表型。结果发现，各组患者的总淋巴细胞数量差不多，但总 T 细胞数量有显著增加。而 B 细胞和 NK 细胞数量在疾病进展过程中并没有明显变化。进一步对 T 细胞亚群分析发现，随着时间推移，CD4?T 细胞和 CD8?T 细胞的比例相对稳定，CD4?T 细胞与调节性 T 细胞的比例也没有明显变化。这说明在 pSS 患者中，虽然总 T 细胞比例随着疾病持续时间增加，但其他免疫细胞亚群变化不明显，免疫系统的变化是有选择性的。

综合研究结论和讨论部分来看，原发性干燥综合征是一种复杂的自身免疫性疾病，病情发展会导致全身性受累和多器官功能障碍。而且，pSS 的症状不太典型，还容易和其他疾病混淆，这给诊断和治疗都带来了很大困难。在这项研究里，研究人员发现了疾病持续时间和很多问题之间的联系。比如血液学异常，可能是因为免疫系统长时间被激活，抑制了造血功能；肺脏方面，疾病持续时间越长，患者越容易得慢性肺部疾病，所以医生要密切关注长期患病患者的肺功能；肾脏方面，肾小管酸中毒会随着疾病持续时间加重，所以要持续评估患者的肾功能；神经系统方面，虽然中枢神经系统并发症的发生率在研究中相对较低，但患病时间越长，患者越容易出现相关问题，周围神经系统疾病的发生率也明显上升。另外，长期患 pSS 的患者患糖尿病和肿瘤的概率也更高，这可能和免疫系统功能失调有关。

在免疫细胞方面，研究人员发现总 T 细胞比例和疾病持续时间呈正相关，但总淋巴细胞数量以及 B 细胞和 NK 细胞水平比较稳定，这说明免疫系统存在一些微妙的功能异常。而且，研究中 CD4/CD8 比例没有明显变化，这和其他研究结果不太一样，这也为后续研究免疫细胞在 pSS 中的特点和变化提供了新的方向。

不过，这项研究也有一些不足之处。比如所有数据都来自单中心，可能会受到遗传和环境因素的影响，以后需要多中心、更大规模的研究来验证结论。而且，研究虽然让我们对 pSS 的疾病表现有了更深入的了解，但还没有深入探究疾病持续时间影响这些表现的具体机制，未来可以在这方面展开研究。另外，疾病持续时间和临床诊断之间的确切联系也还需要进一步研究。

总的来说，这项研究让我们清楚地认识到疾病持续时间在原发性干燥综合征中的重要性。它就像一把 “钥匙”，帮助我们打开了理解 pSS 病情发展和严重程度的大门。这不仅为医生早期诊断、持续监测和及时干预提供了重要依据，也为未来开发针对不同疾病阶段患者的个性化治疗策略指明了方向。相信随着研究的不断深入，我们对原发性干燥综合征的认识会越来越深刻，患者也能得到更好的治疗和照顾。