揭秘 FBF1：乳腺癌治疗新希望 —— 调控癌症干细胞特性的关键因子

为解决乳腺癌治疗中抑制肿瘤复发和转移难题，新乡医学院研究人员开展 FBF1 在乳腺癌中作用的研究。结果发现 FBF1 促进癌细胞干性，通过 PI3K/AKT/SOX2 轴发挥作用。该研究为乳腺癌治疗提供新靶点，值得科研读者一读。

　　

在女性健康领域，乳腺癌是一个极为棘手的 “敌人”。它是全球女性中最常见的恶性肿瘤之一，也是导致女性癌症死亡的主要原因。尽管在过去几十年里，乳腺癌的死亡率有所下降，但目前仍然缺乏有效的治疗方案来抑制肿瘤复发和远处转移，这两大难题严重阻碍了临床治愈率的提高，就像两座难以跨越的大山横亘在乳腺癌治疗的道路上。

癌症干细胞（CSCs）的出现，为破解这一困境带来了一丝曙光。研究发现，CSCs 可能是肿瘤发生、复发、转移以及对临床治疗产生耐药性的根源。多种肿瘤中都发现了 CSCs 的身影，比如乳腺癌、胰腺癌、急性髓系白血病等。而且，CSCs 的表型与上皮 - 间质转化（EMT）过程密切相关，EMT 是肿瘤转移的关键步骤。因此，搞清楚哪些因素驱动 CSCs 的特性和信号通路，将为开发更有针对性的治疗策略提供重要线索，有望治愈那些有转移或复发风险的癌症患者。

Fas 结合因子 1（FBF1）是一种在多种组织中都有表达的蛋白质，主要位于细胞质中。它在细胞增殖、分化等过程中发挥着重要作用，比如调节中心体的复制和分离，影响细胞周期进程，还参与了小鼠卵母细胞减数分裂时纺锤体的组装和染色体的排列。然而，FBF1 在癌症发展中的潜在作用却鲜为人知，尤其是在乳腺癌中的具体功能更是迷雾重重。

为了揭开这层神秘的面纱，新乡医学院的研究人员在《Stem Cell Research & Therapy》期刊上发表了题为 “FBF1 promotes cancer stem cell - like identities in breast cancer via PI3K/AKT/SOX2 axis” 的论文。研究人员发现，FBF1 在乳腺癌中高表达，并且与临床进展密切相关；它能够维持乳腺癌细胞的干细胞样特性，促进肿瘤转移；进一步研究揭示，FBF1 通过与 PI3K 结合，激活 PI3K - AKT - SOX2 轴来发挥作用。这一发现为乳腺癌的诊断和治疗提供了一个极具潜力的新靶点，就像是在黑暗中找到了一盏明灯，为攻克乳腺癌带来了新的希望。

在这项研究中，研究人员运用了多种技术方法来深入探究 FBF1 的作用。他们通过组织微阵列技术检测 FBF1 的表达情况；利用癌症干性检测实验，包括侧群分析、球体形成实验等，在体外和体内研究 FBF1 对乳腺癌干细胞特性的影响；借助 RNA 测序、免疫荧光和免疫沉淀实验来探索 FBF1 发挥作用的潜在机制；还通过分析患者数据集，研究 FBF1 与干性相关因子的临床表达和意义。

下面让我们详细看看研究的具体结果。

FBF1 在人类乳腺癌中高表达

研究人员首先对包含 175 个样本（145 个乳腺癌组织和 30 个癌旁组织）的乳腺癌组织微阵列进行免疫组织化学检测，结果发现肿瘤组织中 FBF1 的免疫染色比癌旁组织更强。接着，他们探究了 FBF1 免疫染色与临床病理特征的关系，发现 FBF1 的表达与乳腺癌的 TNM 分期和组织学分级呈正相关。随后，研究人员又在 TCGA 数据库的两个队列中检测 FBF1 的 mRNA 水平，这两个队列包含 1097 个乳腺癌标本和 114 个正常样本，结果同样显示乳腺癌样本中 FBF1 水平更高。此外，与非致瘤性乳腺上皮细胞系 MCF - 10A 相比，人类乳腺癌细胞系中 FBF1 的表达也有所升高。这些结果都表明，FBF1 的表达水平与乳腺癌的恶性程度密切相关。

FBF1 对维持乳腺癌细胞干性至关重要

为了研究 FBF1 在 CSCs 特性中的作用，研究人员建立了稳定的 MDA - MB - 231 细胞系（沉默 FBF1）、T47D 和 MCF7 细胞系（过表达 FBF1）。在 MDA - MB - 231 细胞中，沉默 FBF1 后，干细胞标记物 SOX2、OCT4、KLF4 和 NANOG 的水平下降，侧群（SP）比例降低，球体形成能力受到抑制，EMT 相关蛋白 Vimentin 的表达减少，细胞迁移能力也明显下降。而在 T47D 和 MCF7 细胞中过表达 FBF1 时，情况则相反，SP 细胞比例增加，球体形成能力增强，细胞转移能力提高，干细胞标记物表达上升，并且出现了促进 EMT 的现象，表现为 E - cadherin、ZO - 1 和 Claudin - 1 等蛋白表达减少。这些结果充分验证了 FBF1 对维持乳腺癌细胞干性起着关键作用。

FBF1 介导乳腺癌中的 PI3K/AKT 信号通路

为了弄清楚 FBF1 介导乳腺癌干细胞特性的潜在机制，研究人员进行了 RNA 测序，以识别 FBF1 过表达后的差异表达基因（DEGs）。KEGG 通路分类和基因本体（GO）富集分析显示，FBF1 与细胞运动、生长、死亡等过程以及多种人类疾病相关，并且与 PI3K - AKT 等信号通路密切相关。通过 qRT - PCR 进一步证实，参与肿瘤进展的基因在 T47D - FBF1 细胞中表达增强。研究人员还发现，沉默 FBF1 会降低磷酸化 PI3K 和磷酸化 AKT 的表达，而过表达 FBF1 则会激活 PI3K/AKT 信号通路，这表明 FBF1 能够调节 PI3K/AKT 信号通路。

靶向 FBF1 介导信号通路的抑制剂可抑制乳腺癌细胞干性

研究人员用 PI3K 抑制剂（LY294002）处理 T47D - FBF1 和 MCF7 - FBF1 细胞，发现该抑制剂能够逆转 FBF1 对 SP 细胞比例、球体形成能力和细胞迁移的促进作用，还能恢复 Claudin - 1 和 ZO - 1 的表达，降低多能性因子 SOX2、OCT4、KLF4、NANOG 的水平，抑制 FBF1 诱导的 PI3K/AKT 通路激活。这充分验证了靶向 FBF1 介导信号通路的抑制剂能够抑制乳腺癌干细胞特性。

FBF1 在体内增强乳腺癌干性特征

研究人员通过将稳定的 T47D - Ctrl 和 T47D - FBF1 细胞注射到雌性小鼠的乳腺脂肪垫中进行异种移植实验。结果发现，过表达 FBF1 能够促进肿瘤体积和重量的增加，促进肿瘤细胞向肺部转移并形成继发性肿瘤，同时提高干细胞标记物的水平，降低 E - cadherin 的表达，增加 p - PI3K 和 p - AKT 的水平。而 PI3K 抑制剂能够逆转这些现象，并且有限稀释异种移植实验表明，过表达 FBF1 会增加肿瘤起始的发生率，降低 PI3K 水平则能逆转这一现象。这些结果共同证实了 FBF1 在体内通过 PI3K/AKT 信号通路维持乳腺癌干性特征。

FBF1 通过与 PI3K 激酶相互作用激活 PI3K - AKT - SOX2 轴促进乳腺癌干性

研究人员发现 FBF1 与 PI3K 相互作用并促进其磷酸化，通过双荧光染色和免疫共沉淀实验证实了两者的相互作用。进一步研究发现，p - AKT 能够与 SOX2 相互作用并增强其活性，免疫组化和免疫荧光结果显示，FBF1 与 p - AKT、SOX2 呈正相关。此外，分析 TCGA 和 GTEx 数据库的数据发现，FBF1 的表达与 AKT1、POU5F1（OCT4）呈正相关，与 PTEN 呈负相关。这些结果表明，FBF1 通过 PI3K - AKT - SOX2 轴维持乳腺癌细胞的干细胞样特性。

综合研究结果和讨论部分来看，这项研究意义重大。癌症干细胞在肿瘤的发生、发展、复发和转移中起着关键作用，寻找调节其特性的关键基因和信号通路是开发新型治疗策略的基础。研究人员发现 FBF1 在乳腺癌中高表达且与恶性程度相关，它通过 PI3K/AKT/SOX2 轴维持乳腺癌干细胞特性，促进肿瘤转移。这不仅揭示了 FBF1 在乳腺癌中的重要作用机制，还为乳腺癌的治疗提供了一个新的潜在靶点。针对 FBF1 的治疗策略有望通过抑制肿瘤干细胞的特性来阻止肿瘤进展，为乳腺癌患者带来新的希望，让我们在对抗乳腺癌的道路上迈出了重要的一步。