综述：解锁组蛋白甲基化 “密码”：开启血管衰老及相关疾病治疗新征程

为解决血管衰老及相关疾病机制和治疗难题，研究人员开展组蛋白甲基化在其中作用的研究。结果发现其与疾病密切相关，干预相关酶或可治疗疾病。推荐科研读者阅读，助力探索血管疾病治疗新方向。

　　

探索组蛋白甲基化与血管衰老及相关疾病的奥秘

在人口老龄化的浪潮中，老年人的健康问题日益凸显，尤其是心血管疾病，已经成为全球范围内的 “健康杀手”。随着年龄的增长，我们的动脉就像老化的水管一样，出现管壁增厚、管腔变窄以及病理性重塑等问题，进而引发一系列血管疾病，像高血压、动脉粥样硬化等。这些疾病不仅严重影响老年人的生活质量，还大大增加了死亡风险。所以，如何改善血管健康，延缓血管衰老，成为了医学研究领域的热门话题。

在探索血管衰老的机制过程中，科学家们发现表观遗传改变在心血管衰老中起着关键作用，而组蛋白修饰更是其中的 “主角” 之一。组蛋白甲基化作为一种重要的组蛋白修饰方式，就像一把神秘的 “钥匙”，能够调控基因的表达，影响细胞的增殖、分化和凋亡等过程。越来越多的证据表明，组蛋白甲基化与血管衰老及相关疾病密切相关。然而，在这个领域，仍有许多谜团等待解开。比如，各种组蛋白甲基转移酶（HMTs）和去甲基化酶（HDMs）在血管衰老和相关疾病中究竟扮演着怎样的角色？针对这些酶的抑制剂能否成为治疗血管疾病的有效武器？带着这些疑问，研究人员踏上了探索之旅。

为了深入了解组蛋白甲基化在血管衰老和相关疾病中的奥秘，研究人员在《Journal of Physiology and Biochemistry》期刊上发表了题为 “Histone methylation in vascular aging and age - related vascular diseases: mechanisms and therapeutic implications” 的论文。研究发现，组蛋白甲基化在血管衰老和相关疾病的发生发展过程中起着至关重要的作用，而且针对组蛋白甲基化相关酶的干预措施，有可能为治疗这些疾病开辟新的途径。这一发现为血管疾病的治疗和预防带来了新的希望，就像在黑暗中点亮了一盏明灯，为后续的研究指明了方向。

在这项研究中，研究人员采用了多种技术方法来揭开组蛋白甲基化的神秘面纱。他们通过查阅大量文献，全面梳理了组蛋白甲基化位点、相关酶与各种血管疾病之间的关系。同时，利用动物实验，观察在不同条件下组蛋白甲基化的变化以及对血管的影响。此外，细胞实验也为研究提供了有力支持，帮助研究人员深入了解组蛋白甲基化在细胞水平的作用机制。这些方法相互配合，从不同角度揭示了组蛋白甲基化与血管衰老及相关疾病的联系。

下面让我们一起走进研究结果的 “奇妙世界”。

组蛋白修饰和甲基化

在真核细胞这个微观世界里，染色体就像紧密缠绕的 “线团”，以核小体为基本单位包装成染色质。而组蛋白就像是 “线团” 的重要组成部分，对基因转录的调控起着关键作用。组蛋白甲基化作为一种重要的修饰方式，能够通过在组蛋白尾巴的赖氨酸或精氨酸残基上添加甲基基团，改变染色质的结构，从而激活或沉默基因表达。打个比方，组蛋白甲基化就像是给基因的 “开关” 加上了特殊的 “控制装置”。在血管的发育、成熟到衰老的整个过程中，组蛋白甲基化始终参与其中。研究发现，敲除某些组蛋白甲基转移酶，比如 Setd2，会导致小鼠胚胎因血管发育严重缺陷而死亡；而 DOT1L 这种组蛋白甲基转移酶则对维持血管的完整性和功能起着重要作用。这表明组蛋白甲基化在血管的正常发育中不可或缺，就像大厦的基石一样重要。

组蛋白甲基化介导的血管衰老标志

内皮功能障碍和血管重塑

血管细胞衰老与多种年龄相关的血管疾病密切相关，而组蛋白甲基化在其中扮演着重要角色。在众多的组蛋白甲基化修饰中，精氨酸甲基化及其修饰酶的作用尤为引人注目。I 型 PRMTs 能够促进不对称二甲基精氨酸（ADMA）的形成，当含有甲基精氨酸的蛋白质被水解后，ADMA 就会被释放到细胞质中，它就像一个 “捣乱分子”，会抑制 NOS 的活性，进而影响血管内皮细胞的功能，增加心血管疾病的发病风险。血浆中 ADMA 浓度升高与多种疾病，如肾衰竭、冠心病等密切相关。而 PRMT5 作为关键的 II 型 PRMT，在人类动脉粥样硬化病变和小鼠颈动脉损伤后高度表达。它不仅能催化单甲基化（MMA）和对称二甲基精氨酸（SDMA）的形成，还会通过一系列复杂的机制抑制血管平滑肌细胞（VSMC）的分化，影响 VSMC 的表型转化，对血管重塑产生重要影响。

肾素 - 血管紧张素 - 醛固酮系统功能障碍

肾素 - 血管紧张素 - 醛固酮系统在血管疾病的发生发展中起着重要作用，而组蛋白甲基化与该系统也有着千丝万缕的联系。血管紧张素 II 作为这个系统中的重要 “成员”，广泛参与血管疾病的发病过程，它能够介导 DNA 损伤，加速血管细胞衰老。在血管内皮细胞中，血管紧张素 II 会促使 SET 和 MYND 结构域蛋白（SMYD）2 和 SMYD3 的表达上调，进而增强 H3K4 的甲基化，激活 p21 基因，导致血管衰老。此外，血管紧张素 II 还会影响其他组蛋白甲基化相关酶，如 Jumonji 结构域蛋白 - 3（JMJD3），引发一系列复杂的变化，对血压调节和血管功能产生重要影响。但有趣的是，在肾脏中，衰老会下调 JMJD3 的表达，而条件性敲除某些基因会导致 H3K27me3 水平升高，进而影响血压，这表明组蛋白甲基化在不同组织中的作用存在差异。

线粒体功能障碍和氧化应激

线粒体是细胞的 “能量工厂”，当它出现功能障碍时，就像工厂的生产出现了问题，会导致一系列不良后果。线粒体功能障碍的特征包括线粒体膜通透性改变、活性氧（ROS）生成过多和氧化应激反应增强等。研究发现，组蛋白甲基化与线粒体功能障碍之间存在着复杂的关系。在早期发育阶段，轻微的线粒体功能障碍在植物同源结构域手指蛋白 8（PHF8）和 JMJD3 的作用下，可能会延缓衰老。然而，严重的线粒体功能障碍或在生命后期出现的功能障碍，则会对寿命产生不利影响。此外，ROS 作为一种具有 “双刃剑” 性质的物质，在细胞内积累过多会诱导细胞衰老，促进血管老化。而核因子红细胞 2 相关因子 2（Nrf2）信号通路在抵抗氧化应激中起着关键作用，组蛋白甲基化可以通过影响 Nrf2 信号通路等多种途径，调节 ROS 的产生和线粒体的功能。比如，过表达 SET8 可以抑制高血糖介导的 ROS 积累，保护线粒体功能。

核因子 κB - p65 途径和衰老相关分泌表型

核因子 κB - p65 途径是细胞内的一条重要信号通路，它参与调节炎症、免疫反应和细胞增殖等多种过程。在血管衰老过程中，这条通路会被激活，导致衰老相关分泌表型（SASP）的出现，释放出大量的细胞因子、趋化因子和基质金属蛋白酶（MMPs）等。这些 SASP 因子就像 “信使” 一样，会进一步激活核因子 κB - p65 途径，形成一个正反馈循环，加剧炎症反应，推动血管衰老和相关疾病的发展。研究发现，组蛋白甲基化与核因子 κB - p65 途径之间存在着密切的相互作用。在血管内皮细胞中，H3K4me2/3 会通过核因子 κB 途径与心肌相关转录因子 A（MRTF - A）和 ASH2 相互作用，促进动脉粥样硬化的发生。此外，高血糖也会通过影响组蛋白甲基化修饰位点及其修饰酶，持续激活核因子 κB - p65 基因表达，导致血管炎症的发生。

组蛋白甲基化在衰老相关血管疾病中的进展

动脉粥样硬化

动脉粥样硬化是一种慢性炎症性疾病，就像血管内壁上长出了 “斑块”，严重影响血管健康。研究发现，组蛋白甲基化在动脉粥样硬化的病理进展中起着关键作用。在动脉粥样硬化斑块中，H3K4 的甲基化水平会升高，而 H3K9 和 H3K27 的甲基化水平则会降低，这种变化可能与促进炎症和脂质沉积的基因表达增强有关。在巨噬细胞中，lnc_000048 通过减弱 LSD1 的活性，促进 MAP2K2 的转录，导致 H3K4me2 积累，进而诱导下游炎症因子的产生。而组蛋白甲基转移酶 EZH2 在动脉粥样硬化斑块组织中表达升高，它可以通过多种机制，如沉默 ABCA1 基因，影响胆固醇的逆向转运，促进动脉粥样硬化的发展。此外，DOT1L 在动脉粥样硬化发展过程中表达上调，它诱导的 H3K79me2 会促进 VSMC 的表型转化，同时还会调节巨噬细胞的功能，影响动脉粥样硬化的进程。

内膜增生

内膜增生是血管疾病中的一种常见病理现象，主要是由于血管平滑肌细胞（VSMC）在受到损伤或其他刺激后，从动脉中膜迁移到内膜，发生增殖并分泌细胞外基质，导致内膜增厚。研究表明，组蛋白甲基化在维持 VSMC 的收缩表型和功能方面起着重要作用。SMYD2 可以通过增加 VSMC 标记基因启动子 CArG 区域的 H3K4me1/3 水平，增强 SRF / 心肌蛋白复合物的富集，从而抑制 VSMC 的表型转化和内膜增生。而 SMYD3 则会促进 VSMC 的增殖和迁移，参与内膜增生的过程。此外，KLF4 和 JMJD3 等蛋白也在 VSMC 的增殖、迁移和内膜增生中发挥着重要作用，它们之间的相互作用受到组蛋白甲基化的调控。

高血压

高血压是心血管疾病的主要危险因素之一，受到遗传、衰老和生活方式等多种因素的影响。研究发现，组蛋白甲基化与高血压的发生发展密切相关。在高血压小鼠模型中，SMYD2 和 SMYD3 参与了衰老标记物的上调过程。血管紧张素转换酶 1（ACE1）在自发性高血压大鼠的心脏和肾脏中表达上调，而缬沙坦治疗可以促进 KDM5A 与 Ace1 启动子区域的结合，下调 H3K4me3 和 ACE1 的表达，从而降低血压。此外，EZH2 的表达在衰老过程中会发生变化，它与血管硬化之间存在着复杂的关系。在血管平滑肌细胞中，醛固酮及其盐皮质激素受体（MR）与 EZH2 之间的相互作用会影响 H3K27 的甲基化水平，进而促进血管衰老和高血压的发展。另外，DOT1a 和 Af9 之间的相互作用也会通过影响 H3K79 的甲基化水平，调节肾上皮钠通道（ENaC）基因的表达，对血压产生影响。

肺动脉高压

肺动脉高压是一种严重的疾病，主要特征是肺动脉平滑肌细胞（PASMCs）过度生长，导致肺动脉病理性重塑。在特发性肺动脉高压患者中，肺部存在细胞衰老和 DNA 损伤增加的现象。研究发现，组蛋白甲基化在肺动脉高压的发生发展中起着重要作用。Euchromatic histone–lysine N - methyltransferase 2（G9a）及其伴侣 G9a - like protein（GLP）可以甲基化 H3K9，促进 PH - PASMCs 的存活和增殖。沉默 NSD2 可以减少肺动脉中的 H3K36me2，抑制自噬，从而减轻肺动脉壁和右心室的增厚。此外，JMJD1C 通过激活 STAT3 信号通路促进糖酵解，进而促进 PASMC 的增殖和肺血管重塑，而沉默 JMJD1C 则可以减少糖酵解酶的表达，减轻肺动脉高压。

主动脉疾病

主动脉疾病，如腹主动脉瘤（AAA）和胸主动脉瘤（TAA）等，与衰老密切相关。在 AAA 患者中，血管内皮细胞、血管平滑肌细胞和巨噬细胞都会出现细胞衰老的迹象。研究发现，Brahma - Related Gene 1（BRG1）作为哺乳动物染色质重塑复合物的核心成分，会与 SET1A、JMJD1A 和 JMJD2A 等相互作用，促进集落刺激因子 1 的转录和巨噬细胞的募集，维持血管炎症，推动 AAA 的发展。而敲除 Brg1 基因可以减少 AAA 的发生。在 TAA 和急性主动脉夹层中，血管平滑肌细胞会发生表型转化，从收缩型转变为增殖型、分泌型和炎症型。EZH2 在这个过程中起着重要作用，它会诱导收缩基因的 H3K27me3 修饰，抑制基因表达，同时还会调节整合素 β3 等下游分子，促进 VSMC 的侵袭和钙化，导致主动脉疾病的发生。此外，EZH2 还会调节自噬，参与主动脉疾病的发展过程。

糖尿病血管疾病

糖尿病是血管疾病的重要危险因素之一，会导致大血管动脉粥样硬化和微血管内皮功能障碍等并发症。研究发现，组蛋白甲基化在糖尿病血管疾病的发生发展中起着重要作用。在糖尿病患者或大鼠中，SET8 的表达会降低，Forkhead box protein O1（FOXO1）的表达会增加，这会导致 PTEN 表达上调，引发内皮炎症。而组蛋白 - 赖氨酸 N - 甲基转移酶 SUV39H1 可以甲基化 H3K9，它的表达降低会导致炎症相关基因的活性增加，促进血管并发症的发生。此外，JMJD1A 蛋白水平的降低与糖尿病条件下血管重塑和内膜增生的发展有关。

缺血性中风

缺血性中风是一种严重的脑血管疾病，会对大脑功能造成严重损害。研究发现，组蛋白甲基化与缺血性中风的发生发展和预后密切相关。H3K4、H3K9 和 H3K27 的甲基化在缺血性中风中起着重要作用。最新研究表明，EZH2 介导的 H3K27me3 可以通过表观遗传上调 PI3K/AKT/mTOR 信号通路，调节神经元的凋亡、脑梗死和延迟性缺血变化。

组蛋白甲基化和乙酰化在血管衰老中的联合调节

在心血管疾病和衰老研究领域，组蛋白乙酰化已经受到了较多的关注，一些针对 Sirtuin（SIRT）家族乙酰酶的抗衰老药物正在进行临床试验。研究发现，SIRT 家族与组蛋白甲基化在血管衰老和相关疾病中存在着相互作用。SIRT1 可以调节 EZH2 的蛋白水平，影响其对靶基因表达的抑制作用。例如，SIRT1 可以通过去乙酰化 EZH2，去除 SM - 22α 的 H3K27me3，增加其表达，发挥抗炎作用。此外，SIRT1 的长寿效应部分是通过 DOT1L 介导的 H3K79me3 增强实现的，而且 H3K79 甲基化与 SIRT3 相互作用，显著调节年龄相关的血管功能障碍。除了 SIRT 家族，其他乙酰化酶也与组蛋白甲基化在血管生物学中存在关联，这表明联合干预组蛋白甲基化和乙酰化可能具有治疗协同作用。

针对血管衰老患者的组蛋白甲基化新兴治疗方法

组蛋白甲基化在调节基因表达和细胞功能方面起着关键作用，因此，干预 HMT 和 HDM 可能是治疗血管衰老和相关疾病的有效策略。一些 HMTs 或 HDMs 的抑制剂，如 LSD1、EZH2 和 JMJD3 等，已经在肿瘤领域得到应用或正在进行临床试验。在血管疾病方面，一些临床前研究发现，这些抑制剂也具有一定的治疗效果。例如，JMJD3 抑制剂 GSKJ4 可以改善 AAA 和血管损伤后的内膜增生；LSD1 表达抑制剂可以减轻动脉粥样硬化和内膜增生。然而，这些抑制剂也存在一些问题，比如 LSD1 抑制剂 tranylcypromine 会增加高血压的风险，EZH2 抑制剂在癌症治疗中使用时，可能会对血管系统产生负面影响，导致血管僵硬。此外，一些常用的心血管药物，如缬沙坦和二甲双胍，也可以通过影响组蛋白甲基化来发挥治疗作用。同时，一些天然化合物，如苯乙基异硫氰酸酯和葛根素，也能够通过影响组蛋白甲基化，减轻血管衰老和相关疾病的症状。尽管针对组蛋白甲基化的研究取得了一定进展，但目前仍处于早期阶段，面临着许多挑战，如药物的脱靶效应和对组蛋白甲基化与其他修饰相互作用的了解不足等。不过，持续的研究有望为血管衰老和相关疾病的治疗带来新的突破。

研究结论表明，组蛋白甲基化在血管衰老和相关疾病的发生发展中扮演着重要角色，它就像一个 “幕后操纵者”，通过调控基因表达影响着血管细胞的各种功能。这项研究的意义重大，它为我们理解血管衰老和相关疾病的发病机制提供了新的视角，就像打开了一扇通往未知领域的大门。基于这些发现，未来我们可以进一步开发针对组蛋白甲基化相关酶的靶向治疗方法，为血管疾病的治疗和预防带来新的希望。然而，目前我们对组蛋白甲基化的了解还只是冰山一角，未来还需要更多的研究来深入探索其与年龄相关血管疾病的直接联系，以及与其他组蛋白修饰的相互作用机制。同时，在临床应用方面，还需要更多的临床试验来评估相关治疗靶点对人类心血管系统的影响，确保治疗的安全性和有效性。相信在科学家们的不断努力下，我们一定能够攻克血管衰老和相关疾病这一难题，为人类健康事业做出更大的贡献。