综述：解锁血管衰老奥秘：组蛋白甲基化如何改写年龄相关血管疾病的治疗格局？

为解决血管衰老及相关疾病的治疗难题，研究人员开展组蛋白甲基化在血管衰老及相关疾病中作用的研究。结果发现其影响血管衰老进程和疾病发展，这为治疗提供新思路。推荐科研读者阅读，助力探索血管疾病新疗法。

　　

探秘血管衰老背后的 “密码”—— 组蛋白甲基化的奇妙作用

在人口老龄化加剧的当下，各种与年龄相关的疾病如同隐藏在暗处的 “健康杀手”，逐渐浮出水面。其中，心血管疾病更是成为全球死亡率排行榜上的 “常客”，严重威胁着人们的生命健康。随着年龄的增长，我们的动脉就像使用多年的水管，开始出现管壁增厚、管腔变窄以及病理性重塑等问题，进而引发一系列血管疾病，像高血压、动脉粥样硬化、动脉动脉瘤和脑血管疾病等。这些疾病不仅让患者承受身体上的痛苦，还给家庭和社会带来了沉重的负担。

为了寻找对抗血管衰老和相关疾病的有效方法，科研人员们踏上了漫长的探索之旅。在众多的研究方向中，表观遗传改变引起了他们的极大关注，尤其是组蛋白修饰，它在细胞的增殖、分化和凋亡等过程中发挥着关键作用，就像细胞活动的 “指挥官”。不过，在组蛋白修饰的大家庭里，虽然组蛋白乙酰化与细胞衰老的关系已经被研究得较多，但组蛋白甲基化的角色却一直没有得到全面深入的解读，仿佛蒙着一层神秘的面纱。

为了揭开这层面纱，作者[第一作者单位] 的研究人员在《Journal of Physiology and Biochemistry》期刊上发表了一篇名为 “Histone methylation in vascular aging and related diseases: a comprehensive review” 的论文。他们通过深入研究，发现组蛋白甲基化在血管衰老和相关疾病的发生发展过程中起着至关重要的作用，这一发现为治疗这些疾病带来了新的希望。

那么，研究人员是如何开展这项研究的呢？他们采用了文献综述的方法，广泛收集和分析了大量相关研究资料，全面梳理了组蛋白甲基化与血管衰老及相关疾病之间的关系。

接下来，让我们一起深入了解一下他们的研究结果。

组蛋白修饰与甲基化

在细胞的微观世界里，染色体紧密地包装在染色质中，而核小体则是染色质的基本组成单位，就像搭建染色质这座 “大厦” 的 “小积木”。每个核小体由 146bp 的 DNA 缠绕在由核心组蛋白 H3、H4、H2A 和 H2B 组成的八聚体上。组蛋白的修饰对于基因转录的激活或抑制至关重要，它能够精确地调控基因启动子和增强子的活性，就像一把把 “小钥匙”，开启或关闭基因表达的 “大门”。

甲基化作为组蛋白修饰的重要一员，在个体发育和干细胞分化过程中扮演着不可或缺的角色。它通过在组蛋白尾部的赖氨酸或精氨酸残基上添加甲基基团，改变染色质的结构，从而激活或沉默基因表达。赖氨酸甲基化由组蛋白甲基转移酶（HMTs）催化，会产生单甲基化（me1）、二甲基化（me2）或三甲基化（me3），不同的甲基化状态有着不同的功能。例如，在启动子位点，活跃的甲基化 H3K4、H3K36 和 H3K79 会使染色质结构变得开放，促进转录的进行；而 H3K9、H3K27 和 H4K20 的甲基化则会导致染色质结构紧密，抑制转录。精氨酸甲基化则由蛋白质精氨酸甲基转移酶（PRMTs）催化。从血管的发育、成熟到衰老，组蛋白甲基化始终参与其中，对血管生成和血管发育有着重要的调控作用。只不过，目前关于组蛋白甲基化在血管衰老和相关疾病方面的研究，要远远多于其在血管发育方面的研究。

组蛋白甲基化介导的血管衰老特征

细胞衰老就像细胞的 “暮年”，其特征是不可逆的生长停滞。这一过程直接导致内皮细胞（EC）功能障碍、血管平滑肌细胞（VSMC）的表型转变以及巨噬细胞的激活，最终引发血管功能障碍和年龄相关的疾病。在这个过程中，会出现端粒磨损，同时衰老标记物如 p53、p21、p16、活性氧（ROS）以及与衰老相关分泌表型（SASP）相关的基因表达增加。

内皮功能障碍和血管重塑

血管细胞衰老与多种年龄相关的血管疾病密切相关，在 ECs 和 VSMCs 中，与心血管疾病相关的基因的组蛋白甲基化常常发生改变。I 型 PRMTs 参与不对称二甲基精氨酸（ADMA）的形成，当含有甲基精氨酸的蛋白质水解时，ADMA 会释放到细胞质中，抑制一氧化氮合酶（NOS）的活性，从而影响血管 EC 的功能，增加心血管疾病的风险。血浆中 ADMA 浓度在肾衰竭、冠心病、高血压和糖尿病患者中升高，注射 ADMA 会导致人体血管功能障碍，在小鼠中促进动脉粥样硬化的发展。

II 型 PRMT 中的关键成员 PRMT5，能够催化单甲基化（MMA）和对称二甲基精氨酸（SDMA）的形成，在人体动脉粥样硬化病变和小鼠颈动脉球囊损伤后高度表达。PRMT5 的过表达会导致 H3R8me2 和 H4R3me2，进而减弱 H3K9 和 H4 的乙酰化，限制心肌肌动蛋白和血清反应因子（SRF）与 CArG 盒的结合，抑制 VSMC 的分化，还会通过修饰非组蛋白甲基化影响 VSMC 的表型转变。

肾素 - 血管紧张素 - 醛固酮系统功能障碍

血管紧张素 II 在血管疾病的发生发展中广泛参与，它能介导 DNA 损伤，加速血管细胞的衰老。在 ECs 中，血管紧张素 II 会使 SET 和 MYND 结构域蛋白（SMYD）2 和 SMYD3 上调，增强 H3K4 的甲基化，激活 p21 基因，导致血管衰老。此外，血管紧张素 II 灌注还会使主动脉中 Jumonji 结构域蛋白 - 3（JMJD3）上调，H3K27me3 缺失，促进 Na? - K? - 2Cl?协同转运蛋白（NKCC）的表达。然而，在肾脏中，衰老会下调 JMJD3 的表达，条件性敲除泛转录四肽重复 X 染色体（UTX）会增加 H3K27me3 的水平，通过减弱 ERK 信号和增强 WNK 信号来升高血压和上调 NKCC。

线粒体功能障碍和氧化应激

线粒体功能障碍表现为线粒体膜通透性改变、ROS 过度产生和氧化应激的发展。有趣的是，研究发现早期发育阶段的轻微线粒体功能障碍，在植物同源结构域手指蛋白 8（PHF8）和 JMJD3 的作用下，可能会延缓衰老。但更严重或发生在生命后期的线粒体功能障碍，则会对寿命产生不利影响。ROS 会影响细胞的生存，导致细胞凋亡和氧化应激，进而诱导细胞衰老，促进血管衰老。核因子红细胞 2 相关因子 2（Nrf2）信号通路在抵抗氧化应激中起着关键作用，它与 Kelch 样 ECH 相关蛋白 1（Keap1）结合，当氧化应激发生时，Nrf2 会从 Keap1 上解离，进入细胞核，与抗氧化反应元件相互作用，保护线粒体功能，减少 ROS 的产生。过表达 SET8 可以抑制高血糖介导的 ROS 积累。缺氧诱导转录因子 - 1α（HIF - 1α）会调节组蛋白甲基化标记，高糖结合 HIF - 1α 的表达会增强 EC 的炎症损伤，降低 HIF - 1α 的表达可以通过 JMJD1A 抑制炎症因子的表达。此外，抑制 PRMT5 的表达会减弱 HIF - 1α 的蛋白稳定性和 VEGF 信号通路。

核因子 κB - p65 途径和衰老相关分泌表型

核因子 κB - p65 途径是调节细胞多种过程的重要信号机制，血管衰老会激活这一途径，导致许多 SASP 成分上调，而 SASP 因子又会反过来激活核因子 κB - p65，形成一个正反馈循环，加剧炎症反应，这对血管衰老和相关疾病的进展至关重要。在血管内皮中，H3K4me2/3 通过核因子 κB 途径与心肌肌动蛋白相关转录因子 A（MRTF - A）和 ASH2（组蛋白 H3K4 甲基转移酶复合物的关键成分）相互作用，导致动脉粥样硬化。在巨噬细胞中，MRTF - A 会招募 ASH2，放大诱导型一氧化氮合酶（iNOS）的活性。在 VSMCs 中，肿瘤坏死因子 - α（TNF - α）刺激下，下调平滑肌 22α 会通过 EZH2 介导的 H3K27me3 在其启动子区域增强核因子 κB 的活性和促炎分子的表达。此外，高血糖会通过影响 H3K4、H3K9 等常见的甲基化修饰位点及其修饰酶，持续激活核因子 κB - p65 基因的表达，SET7 的招募和 H3K4me1 会导致核因子 κB 过度活跃，影响血管炎症。

组蛋白甲基化在衰老相关血管疾病中的研究进展

血管衰老和功能障碍是许多血管危险因素和相关疾病的共同特征，包括动脉粥样硬化、内膜增生、高血压、肺动脉高压、主动脉疾病、糖尿病血管疾病和脑血管疾病等。

动脉粥样硬化

动脉粥样硬化是一种慢性进行性炎症性疾病，其确切病因尚不清楚，但与肥胖、高血压、糖尿病等多种因素密切相关，血管衰老在其发生发展中起着重要作用。在动脉粥样硬化的病理过程中，组蛋白甲基化起着关键作用。例如，动脉粥样硬化斑块中 H3K4 甲基化增加，而 VSMCs 和炎症细胞中 H3K9 和 H3K27 甲基化减少，这可能与促进炎症和脂质沉积的基因表达增强有关。在颈动脉粥样硬化病变的巨噬细胞中，lnc_000048 会通过减弱 LSD1 的活性，促进 MAP2K2 的转录，导致 H3K4me2 积累，诱导下游炎症因子的产生。抑制 KDM5 的活性会增加 H3K4me3，显著降低心血管疾病患者血管组织中 EC 的增殖、迁移和管形成能力。组蛋白甲基转移酶 EZH2 在动脉粥样硬化斑块组织中表达升高，它通过介导 H3K27me3 沉默基因表达。敲低生长停滞特异性 5（GAS5）可以通过减少 EZH2 介导的对 ATP 结合盒转运蛋白 A1（ABCA1）的转录抑制，促进胆固醇的逆向转运，预防动脉粥样硬化的进展。此外，EZH2 还会调节 DNA 甲基转移酶 1 的表达，促进 Abca1 启动子的 DNA 甲基化，导致 Abca1 基因沉默。在动脉粥样硬化的发展过程中，DOT1L 的表达上调，它诱导的 H3K79me2 会增加细胞溶质 C - C 基序趋化因子配体 5 和 C - X - C 基序趋化因子 10 的表达，促进 VSMCs 的表型转变。DOT1L 还会直接调节巨噬细胞的功能，抑制 DOT1L 会导致巨噬细胞过度激活，降低动脉粥样硬化斑块的稳定性。

内膜增生

在动脉粥样硬化患者中，VSMCs 会参与血管壁炎症、脂蛋白潴留和纤维帽的形成，当血管受到损伤或受到其他刺激时，中膜 VSMCs 会迁移到内膜，增殖并分泌细胞外基质，导致内膜增生。VSMC 收缩基因 CArG 盒区域的 H3K4 甲基化对于维持 VSMC 的收缩表型和功能至关重要。SMYD2 通过增加 VSMCs 标记基因启动子 CArG 区域的 H3K4me1/3 水平，增强 SRF / 心肌肌动蛋白复合物的富集，抑制 VSMC 的表型转变和内膜增生。SMYD3 则会促进 VSMC 的增殖和迁移，Poly (ADP - Ribose) Polymerase Family Member 16 是 SMYD3 的潜在靶基因。KLF4 的表达在血管紧张素 II 诱导的 VSMC 衰老过程中下降，JMJD3 与 KLF4 相互作用，通过改变 NOX4 的表达介导 VSMC 的增殖和迁移，下调 JMJD3 可以增强内皮细胞的血管生成。

高血压

高血压受遗传因素、衰老和生活方式等多种因素影响，是心血管疾病的主要危险因素。衰老和病理引起的动脉顺应性下降会显著影响高血压的收缩压成分。肾素 - 血管紧张素 - 醛固酮系统与高血压和多器官损伤有关，在两肾一夹高血压小鼠模型中，SMYD2 和 SMYD3 参与了衰老标记物的上调。血管紧张素转换酶 1（ACE1）在自发性高血压大鼠的心脏和肾脏中上调，缬沙坦治疗可以促进 KDM5A 与 Ace1 启动子区域的结合，下调 H3K4me3 和 ACE1 的表达。虽然 EZH2 在动脉粥样硬化斑块中的表达升高，但它会随着年龄的增长而降低，与血管硬化有关。在主动脉中，衰老会增强醛固酮及其盐皮质激素受体（MR）对血管紧张素 II 刺激的反应，MR 的增加会抑制 EZH2 的表达，减少 H3K27 甲基化，导致 MR 招募和 H3K27ac 在硬度基因启动子上的沉积，促进血管衰老。长期的血压管理需要维持钠平衡，DOT1a 和 Af9 的相互作用会诱导 H3K79 的高甲基化，抑制肾上皮钠通道（ENaC）基因，维持正常血压；而它们相互作用的破坏会导致 H3K79 的低甲基化，激活 ENaC 基因，引发高血压。

肺动脉高压

肺动脉高压（PH）是一种致命的疾病，其特征是肺动脉的病理重塑，主要由肺动脉平滑肌细胞（PASMCs）的过度生长引起。在特发性 PH 患者中，肺部的细胞衰老和 DNA 损伤标记增加，慢性缺氧也会增加细胞衰老。属于 KMT1 家族的常染色质组蛋白 - 赖氨酸 N - 甲基转移酶 2（G9a）及其伴侣 G9a 样蛋白（GLP），会使 H3K9 甲基化，促进 PH - PASMCs 的存活和增殖表型。沉默 NSD2 可以显著降低肺动脉中的 H3K36me2，抑制自噬，减轻肺动脉壁和右心室的增厚。抑制 G9a/GLP 和 NSD2 可以通过抑制自噬来预防肺动脉压力升高和右心室功能障碍。此外，缺氧会导致 PH 患者的糖酵解增加，JMJD1C 通过激活 STAT3 信号通路促进糖酵解，进而促进 PASMC 的增殖和肺血管重塑，沉默 JMJD1C 可以减少糖酵解酶的表达和乳酸的积累。

主动脉疾病

腹主动脉瘤（AAA）是一种与衰老相关的退行性疾病，主要影响 55 岁以上的男性和 70 岁以上的女性。在 AAA 患者中，ECs、VSMCs 和巨噬细胞会出现细胞衰老的迹象，如端粒缩短和氧化 DNA 损伤。哺乳动物染色质重塑复合物的核心成分 Brahma - Related Gene 1（BRG1），会与 SET1A、JMJD1A 和 JMJD2A 相互作用并调节转录，促进集落刺激因子 1 的转录和巨噬细胞的招募，维持血管炎症。Brg1 基因敲除小鼠的 AAA 表型会减轻。此外，人类 AAA 组织的单细胞 RNA 测序分析显示，巨噬细胞中 SETDB2 的表达上调，靶向 JAK/STAT3 信号通路的托法替尼可以降低主动脉巨噬细胞中 SETDB2 的表达，降低 MMP 活性。

除了 AAA，胸主动脉瘤（TAA）和急性主动脉夹层涉及中膜退变，伴有 VSMCs 的丢失、弹性纤维的改变和炎症。主动脉应力会导致 VSMCs 从收缩表型转变为增殖、分泌细胞外基质和炎症表型。在 VSMCs 中，双链 DNA 刺激干扰素基因 - 干扰素调节因子 3（IRF3）信号通路会诱导炎症基因的表达，IRF3 会招募 EZH2 到收缩基因上，诱导 H3K27me3 修饰和基因抑制。然而，EZH2 会调节整合素 β3 及其下游分子，促进 VSMC 的侵袭和钙化，导致 TAA 和主动脉缩窄。此外，EZH2 还会通过控制自噬体的形成来调节自噬，在主动脉疾病中发挥作用。

糖尿病血管疾病

糖尿病是血管疾病的危险因素，其血管并发症的主要病理表现为大血管的动脉粥样硬化和微血管的内皮功能障碍，严重影响患者的预后和治疗。即使血糖水平恢复正常，糖尿病患者仍可能因高血糖诱导的甲基化表观遗传标记记忆而出现持续的炎症和血管并发症。在糖尿病患者或大鼠中，SET8 的表达降低，Forkhead box protein O1（FOXO1）的表达增加，这会导致 PTEN 的表达上调，诱导 p65 的磷酸化和黏附分子的表达，引发内皮炎症。因此，SET8 似乎可以保护血管内皮免受高血糖和高血糖记忆的损伤。组蛋白 - 赖氨酸 N - 甲基转移酶 SUV39H1 会使 H3K9 甲基化，在糖尿病小鼠的 VSMCs 中，SUV39H1 和 H3K9me3 的水平降低，会诱导 IL - 6 和 MCP - 1 基因的活性，在人类 VSMCs 中也有类似的现象，表明 H3K9me3 和 SUV39H1 通常具有抗炎作用。在氧化应激下，ECs 中 SUV39H1 的水平降低，会促进细胞迁移、管形成和 MMP 活性，导致血管并发症。此外，JMJD1A 蛋白水平的降低与糖尿病条件下血管重塑和内膜增生的发展有关。

缺血性中风

脑小血管病（CSVD）是由多种因素影响脑内小血管引起的一系列临床、影像学和病理综合征，老年人是 CSVD 的高危人群，容易出现脑微血管狭窄、闭塞或出血等病变，损害脑功能。组蛋白甲基化的 H3K4、H3K9 和 H3K27 甲基化主要参与缺血性中风的发生发展和预后。最新研究发现，EZH2 介导的 H3K27me3 通过对 PI3K/AKT/mTOR 信号通路的表观遗传上调，参与了神经元凋亡、脑梗死和延迟性缺血变化的调节。

组蛋白甲基化与乙酰化在血管衰老中的联合调节

在心血管疾病和衰老领域，