CSRP1 或成前列腺癌 “命运开关”，精准预测激素敏感型向致命耐药型转变

为解决难以精准识别 HSPC 向 CRPC 快速进展患者的问题，大连医科大学第二医院研究人员开展 CSRP1 对 HSPC 进展影响的研究。结果发现 CSRP1 表达影响疾病进展，可作预测指标。推荐阅读，助您了解前列腺癌诊疗新方向。

　　

前列腺癌（PCa）是男性健康的一大杀手，在全球范围内，它是男性中第二常见的恶性肿瘤，也是癌症相关死亡的第五大原因。在中国，随着前列腺特异性抗原（PSA）筛查的普及和人口老龄化，前列腺癌的发病率和死亡率自 2012 年起不断攀升。

对于局部晚期或转移性前列腺癌患者，初始治疗方案通常是雄激素剥夺疗法（ADT）联合雄激素受体阻滞剂。这种疗法在初期往往效果显著，但令人头疼的是，激素敏感性前列腺癌（HSPC）几乎不可避免地会发展为去势抵抗性前列腺癌（CRPC）。一般来说，几乎所有的 HSPC 患者在 5 年内都会对 ADT 产生耐药性，预后很差，只有约 5% - 10% 的患者在开始 ADT 治疗后能存活 10 年。

而且，前列腺癌具有高度的异质性，临床表现从惰性到侵袭性各不相同。从 HSPC 转变为 CRPC 的时间在不同患者之间差异很大，但这方面的研究却并不充分。一些关键的 III 期随机对照试验表明，提前知晓 HSPC 患者发展为 CRPC 的时间长短，能显著影响治疗策略。因此，迫切需要准确的预测方法，来找出那些短期内有进展为 CRPC 风险的 HSPC 患者，这样医生就能制定更个性化的随访计划和优化治疗方案，提高患者的生存率。

半胱氨酸和甘氨酸丰富蛋白 1（CSRP1）属于 LIM 结构域蛋白超家族，近年来，它在癌症研究领域备受关注，尤其是在泌尿生殖系统肿瘤方面。不过，虽然 CSRP1 在多种癌症中的研究不断推进，但它在 HSPC 中的具体作用还未完全明确，存在很大的研究空白。

为了填补这一空白，大连医科大学第二医院的研究人员在《BMC Cancer》期刊上发表了题为 “Low expression of CSRP1 promotes the progression of hormone - sensitive prostate cancer to castration - resistant prostate cancer: a multi - omics analysis and validation study” 的论文。研究发现，CSRP1 的表达水平与 HSPC 向 CRPC 的进展密切相关，低表达的 CSRP1 会促进这一进程，而且 CSRP1 的表达水平可以作为预测疾病进展的生物标志物，为临床医生制定个性化治疗方案提供重要参考。这一研究成果对于前列腺癌的治疗和患者管理具有重要意义。

研究人员在开展这项研究时，运用了多种技术方法。首先是生物信息学分析，通过对公共数据集（如 GSE2443、GSE35988、TCGA - PRAD）进行处理，挖掘与 HSPC 向 CRPC 进展相关的基因。其次，进行了蛋白质组学研究，对患者的样本进行处理和分析，获取蛋白质层面的信息。然后利用免疫组织化学（IHC）分析，检测患者活检标本中 CSRP1 的表达情况。还进行了细胞实验，包括细胞培养、转染等操作，研究 CSRP1 对前列腺癌细胞的影响。最后通过动物实验，在裸鼠模型上验证相关结论。

下面我们来详细看看研究的结果：

1. 综合筛选与 CRPC 相关的基因：研究人员对 3 对 CRPC 手术标本和相应的未经治疗的 HSPC 活检样本进行蛋白质组学分析，共鉴定出 7393 个蛋白质组和 7298 个蛋白型蛋白质。同时，利用 “limma” R 包对 GSE2443 数据集和蛋白质组学数据进行分析，发现了 1263 个和 521 个差异表达分子，其中有 9 个上调基因和 8 个下调基因，核心基因包括 CSRP1 和肌动蛋白 γ1（ACTG1） 。这些数据为深入了解 HSPC 向 CRPC 转变过程中的蛋白质组变化提供了重要依据。
2. 加权基因共表达网络分析识别关键模块：研究人员运用加权基因共表达网络分析（WGCNA）对 GSE35988 队列中的差异表达基因（DEGs）进行分析。通过计算相关系数、构建邻接矩阵等一系列操作，确定了软阈值功率为 16，并最终得到 7 个共表达模块。这一分析有助于找到与 HSPC 进展相关的关键基因模块，为后续研究指明方向。
3. CSRP1 低表达是 HSPC 进展为 CRPC 的因素：通过对多个数据集的分析发现，GSE2443、GSE35988 和蛋白质组学数据中下调差异基因的交集是 CSRP1。TCGA - PRAD 数据库显示，低 CSRP1 组的无病生存期比高 CSRP1 组更差，且前列腺肿瘤组织中 CSRP1 的表达明显低于正常组织。对相关基因模块进行 KEGG 和 GO 分析发现，其主要与细胞黏附分子、细胞运动调节有关。这些结果表明，CSRP1 与 HSPC 和 CRPC 密切相关，低表达的 CSRP1 可能促进 HSPC 向 CRPC 的进展。
4. CSRP1 抑制 LNCaP 细胞生长并使细胞对雄激素剥夺疗法敏感：研究人员构建了 PC3/CSRP1、LNCaP - CSRP1 和 LNCaP/CSRP1 细胞系。体外实验表明，CSRP1 过表达能显著抑制 PC3 细胞活力，增强对 ADM 的敏感性，降低迁移能力；而 CSRP1 敲低则促进 LNCaP 细胞活力，增强对 ADM 的抗性，提高迁移能力。体内实验显示，CSRP1 过表达的 LNCaP 肿瘤生长明显慢于对照组，且肿瘤进展到 CRPC 的时间更长。这充分证明了 CSRP1 在前列腺癌中发挥着抑癌作用，抑制肿瘤的形成和生长，促进其雄激素依赖性。
5. CSRP1 可作为与去势抵抗转化相关的新型 HSPC 预后因素：研究人员对 175 例 HSPC 患者的活检标本进行免疫组织化学分析，根据 CSRP1 蛋白表达将患者分为阳性和阴性组，发现两组患者的预后存在显著差异。通过多变量 Cox 回归分析，构建了包含年龄、Gleason 评分、转移情况和 CSRP1 表达的列线图模型。该模型在训练集和验证集的 C 指数分别为 0.74 和 0.78，校准图显示其在个性化预测 HSPC 进展方面表现良好，且优于仅基于 Gleason 评分和转移情况的临床模型。这表明 CSRP1 可以作为一种新型的 HSPC 预后因素，帮助医生更准确地预测患者的病情进展。

在讨论部分，研究人员再次强调了 CSRP1 在 HSPC 向 CRPC 进展中的关键作用。CSRP1 作为 CSRP 家族的一员，含有 LIM 结构域，参与多种细胞调节过程。以往研究发现它在多种癌症中起抑癌作用，而本研究首次揭示其低表达促进 HSPC 向 CRPC 的进展。虽然此前有很多研究致力于寻找 HSPC 的生物标志物，但大多缺乏临床验证。本研究不仅通过体内外实验证实了 CSRP1 的功能，还通过对患者病理切片的免疫组织化学染色进行了临床验证。

目前，从 HSPC 到 CRPC 的进展时间在不同患者间差异很大，现有的风险分类标准（如 CHAARTED 和 LATITUDE 标准）仍存在不足，部分被归类为低风险的患者仍会快速进展为 CRPC。本研究结果表明，CSRP1 免疫组化检测有望纳入 HSPC 患者的风险评估和个性化治疗计划，帮助医生识别高风险患者，提前采取更有效的治疗措施，这符合精准医学的发展趋势。

不过，该研究也存在一些局限性。样本量较小且均来自单一医疗中心，可能影响结果的普遍性。而且研究中的患者均接受标准 ADT 联合比卡鲁胺或氟他胺治疗，而目前晚期前列腺癌的治疗方案不断更新，ADT 联合这些抗雄激素药物正逐渐被更激进的疗法取代。因此，未来需要更大规模、多中心的研究，涵盖更多样化的患者群体和当前的治疗标准，进一步验证这些发现，并探索 CSRP1 表达在指导个性化治疗策略中的潜在应用。

总的来说，这项研究为前列腺癌的研究和治疗开辟了新的方向，虽然还有一些不足，但为后续研究奠定了坚实的基础，有望在未来改善前列腺癌患者的治疗效果和生存质量。