综述：TLR3：免疫世界的 “双面侠”，在疾病治疗中的探索与挑战

为解决 TLR3 在多种疾病中作用机制不明及相关疗法效果待提升的问题，研究人员开展 TLR3 在免疫反应和疾病中作用的研究。结果发现其具有双面性，相关激动剂在治疗上有潜力也存挑战。推荐科研读者阅读，助于深入了解免疫机制和疾病治疗新思路。

　　

在免疫学的世界里，有一群神奇的 “守护者”——Toll 样受体（TLRs）。2011 年，Ralph Steinman、Jules Hoffmann 和 Bruce Beutler 因发现 TLRs 及其在免疫系统中的作用，荣获诺贝尔生理学或医学奖。这一发现，就像在黑暗中点亮了一盏明灯，让我们对人体的先天免疫和抗菌防御有了全新的认识。

TLRs 家族是先天免疫系统的关键成员，它们能识别病原体相关分子模式（PAMPs），从而激活先天免疫和适应性免疫反应，帮助人体抵御病毒、细菌、真菌和寄生虫等各种病原体的入侵。在这个大家族中，TLR3 显得格外引人注目，它就像一个敏锐的 “侦察兵”，主要负责识别双链 RNA（dsRNA），而 dsRNA 通常是病毒感染的标志。当 TLR3 识别到 dsRNA 后，会触发一系列的信号传导，最终促使细胞产生细胞因子、趋化因子和干扰素（IFNs），这些物质就像免疫系统的 “武器”，能有效抑制病毒复制，清除被感染的细胞。

然而，随着研究的深入，人们发现 TLR3 是一把 “双刃剑”。在不同的疾病场景中，它既可能是 “英雄”，发挥保护作用；也可能变成 “敌人”，导致疾病恶化。比如在癌症领域，TLR3 的表达与患者的预后关系复杂，有时它的高表达意味着更好的生存机会，但在某些癌症中，却又与更差的预后相关。在自身免疫性疾病和过敏中，TLR3 的激活会引发过度的炎症反应，加重病情。在感染性疾病方面，它对病毒感染的影响也存在争议，有时能帮助机体抵抗病毒，有时却会导致病情加重。

面对这些困惑，为了更深入地了解 TLR3 在免疫反应中的复杂角色，以及如何更好地利用它来治疗疾病，相关研究人员不断探索。此次介绍的研究成果发表在《Journal of Extracellular Vesicles》期刊上，论文名为《Toll-like receptor 3 in immune responses and diseases: A double-edged sword》。该研究深入剖析了 TLR3 在免疫反应和多种疾病中的作用，为我们理解这一重要分子提供了丰富的信息，也为未来的治疗策略提供了新的思路。

研究人员在研究过程中，运用了多种技术方法。通过细胞实验，观察 TLR3 在不同细胞中的表达和功能，了解它如何识别 dsRNA 并激活下游信号通路；进行动物实验，构建各种疾病的动物模型，研究 TLR3 在体内的作用机制，以及对疾病发展的影响；还对大量临床样本进行分析，探究 TLR3 表达与患者临床预后之间的关系。这些技术方法相互配合，从不同角度揭示了 TLR3 的奥秘。

TLR3 的生物学特性

TLR3 在人体的免疫系统中扮演着重要角色，主要表达于髓系树突状细胞（DCs）的内体中，能够识别病毒病原体的双链 RNA（dsRNA）。不过，它也不仅仅局限于免疫细胞，上皮细胞、成纤维细胞和内皮细胞等非免疫细胞中也有它的身影，这使得它的功能范围更加广泛。研究发现，TLR3 与 dsRNA 结合时，需要一定长度的 RNA 链才能有效激活，较短的 dsRNA 虽然能结合，但激活效果不佳。当 TLR3 识别到 dsRNA 后，会激活 Toll / 白细胞介素 - 1 受体结构域衔接蛋白 1（TICAM-1），进而激活激活蛋白 1（AP-1）、干扰素调节因子 3（IRF-3）和核因子 κB（NF-κB）等关键转录因子，促使细胞产生 I 型干扰素（IFN-α 和 IFN-β）和其他炎性细胞因子，营造出不利于病毒复制的环境。此外，研究还发现，人和小鼠在 TLR3 的表达和调控上存在明显差异，这也提醒研究人员在将小鼠实验结果推广到人类时需要谨慎。

TLR3 在人类疾病中的作用

1. 癌症：TLR3 在癌症中的作用十分复杂，具有肿瘤刺激和抑制的双重效果。在不同类型的癌症中，TLR3 表达与患者预后的关系各不相同。在肝细胞癌、黑色素瘤、非小细胞肺癌、神经母细胞瘤和结直肠癌等癌症中，较高的 TLR3 表达往往与更好的生存结果相关；然而，在口腔鳞状细胞癌和前列腺癌中，情况却相反，TLR3 表达增加预示着更差的预后。在一些癌症如乳腺癌中，TLR3 激活可能会诱导癌细胞表现出癌症干细胞（CSCs）的特性，促进肿瘤复发和转移；同时，它激活 NF-κB 引发的炎症微环境，也可能加速肿瘤进展。目前，基于 TLR3 激活的免疫疗法正在研究中，一些 TLR3 激动剂，如聚肌苷酸：聚胞苷酸（Poly I：C）的衍生物聚腺苷酸：聚尿苷酸（poly A：U）、瑞他莫德（rintatolimod）和聚肌胞苷酸稳定化聚赖氨酸和羧甲基纤维素（Poly ICLC）等，已进入临床试验阶段。这些激动剂通过激活 TLR3，诱导癌细胞凋亡，激活 NK 细胞，增强免疫反应。但它们也存在一些问题，比如会引起全身炎症反应，且由于 TLR3 位于内体，激动剂的递送也面临挑战。
2. 非恶性疾病
   • 感染性疾病：在感染性疾病中，TLR3 同样展现出双刃剑的特性。在病毒感染方面，TLR3 激活能够诱导 I 型干扰素产生，增强机体的抗病毒能力，保护机体免受病毒侵害。然而，在某些情况下，TLR3 的激活也会导致炎症反应过度，加重病情。在流感病毒感染时，TLR3 激活可能会导致肺部炎症加剧，甚至引发急性肺炎。此外，细菌、真菌和寄生虫感染时，坏死细胞释放的 dsRNA 也能激活 TLR3，引发炎症反应。
   • 自身免疫性疾病：在自身免疫性疾病中，TLR3 的激活往往会加重炎症反应。在类风湿关节炎（RA）和狼疮性肾炎等疾病中，局部组织中 TLR3 的 mRNA 表达增加，导致细胞因子产生增多，免疫细胞募集增加。在 1 型糖尿病（T1DM）中，胰腺组织中的 TLR3 信号通路被激活，会诱导 β 细胞凋亡，抑制胰岛素的产生；在银屑病中，角质形成细胞中的 TLR3 被激活后，会促进树突状细胞的激活和成熟，加重病情。在干燥综合征（SS）中，TLR3 激活会加速疾病进展；在乳糜泻中，TLR3 激活会导致肠道病变加重。
   • 过敏：在过敏相关疾病中，TLR3 也起到了推波助澜的作用。在季节性过敏性鼻炎中，花粉暴露会导致鼻黏膜中 TLR3 的 mRNA 表达增加，引发气道炎症；在哮喘中，TLR3 激活会促进树突状细胞向肺部迁移，T 细胞增殖，加重哮喘症状；在特应性皮炎和接触性皮炎中，TLR3 激活会促进白细胞浸润和水肿，加重皮肤炎症，而且特应性皮炎患者角质层中 TLR3 的表达与疾病严重程度相关。
   
   

TLR3 激动剂在非恶性疾病中的临床应用

虽然 TLR3 激动剂目前主要用于癌症免疫治疗的研究，但在非恶性疾病的治疗方面也有一些探索。瑞他莫德（rintatolimod）作为一种 TLR3 激动剂，在慢性疲劳综合征（CFS）的治疗研究中显示出一定的潜力，它能提高 NK 细胞的功能，降低病毒载量，改善 CFS 患者的生活质量，已在阿根廷被批准用于治疗严重 CFS。此外，它还在评估用于治疗癌症患者的 COVID-19 和 COVID 后疲劳的疗效。然而，Poly ICLC 在非癌症领域的应用效果并不理想，在 HIV 患者的临床试验中，它虽然能上调 IFN 信号，但对 CD4? T 细胞计数和病毒载量没有显著影响。目前，针对自身免疫性疾病和过敏，虽然还没有基于 TLR3 拮抗剂的临床试验，但由于 TLR3 在这些疾病中的重要作用，未来开发 TLR3 拮抗剂作为治疗手段具有一定的潜力。

这项研究全面而深入地揭示了 TLR3 在免疫反应和多种疾病中的复杂作用。TLR3 就像一个 “双面间谍”，在不同的疾病场景中，时而助力免疫系统对抗疾病，时而又因过度激活引发炎症，加重病情。在癌症治疗方面，尽管 TLR3 激动剂的临床试验取得了一些进展，但仍面临着安全性和疗效的挑战，需要进一步优化。在自身免疫性疾病和过敏领域，TLR3 的激活是导致病情加重的重要因素，针对其信号通路的治疗策略有望缓解疾病进展。目前，TLR3 激动剂在非恶性疾病的临床应用还处于探索阶段，但像瑞他莫德在慢性疲劳综合征等疾病中的研究成果，为未来的治疗提供了新的方向。

未来的研究需要更加深入地了解 TLR3 激活在不同疾病背景下的具体机制，开发更具针对性、更安全有效的治疗方法。比如，如何精准地调控 TLR3 的激活，使其在发挥治疗作用的同时，避免引发不必要的炎症反应；如何优化 TLR3 激动剂的递送方式，提高其治疗效果等。相信随着研究的不断深入，我们能够更好地驾驭这把 “双刃剑”，为人类健康带来更多的福祉。