突破认知！FTDP-17 中 MAPT 突变如何 “搅乱” 海马体线粒体自噬？

为探究 FTDP - 17 中 MAPT 突变对线粒体自噬的影响，梅奥诊所佛罗里达脑库的研究人员开展相关研究，发现 P301L 突变患者海马体线粒体自噬显著改变。该研究为理解 FTDP - 17 发病机制及治疗 tau 相关疾病提供新思路，值得科研人员一读。

　　

在神经科学的神秘世界里，有一种罕见的疾病一直困扰着科学家们，那就是与 17 号染色体相关的额颞叶痴呆伴帕金森综合征（FTDP - 17）。这是一种常染色体显性遗传的神经退行性疾病，常常和微管相关蛋白 tau 基因（MAPT）的突变脱不了干系。一旦患病，患者会出现帕金森综合征、认知障碍、语言困难等症状，给生活带来极大的痛苦。

目前，科学家们虽然知道 FTDP - 17 和 MAPT 基因突变有关，也了解一些常见的突变类型，像 N279K 和 P301L，但对于这些突变究竟是如何在疾病发生发展过程中 “捣乱” 的，还没有完全搞清楚。而且，在这个疾病里，线粒体自噬（一种细胞保护机制，能及时清除受损或功能异常的线粒体，维持细胞内环境稳定）的变化情况也不明确。要知道，线粒体自噬要是出了问题，细胞可就麻烦大了，受损的线粒体堆积，会产生很多有害的物质，影响细胞的正常功能。之前的研究发现，在散发性路易体病和阿尔茨海默病患者的大脑里，线粒体自噬标记物磷酸化丝氨酸 65 泛素（pS65 - Ub）会大量积累，还和早期 tau 病理密切相关。所以，科学家们猜测，FTDP - 17 患者的大脑里，线粒体自噬是不是也会出现异常呢？这一系列的疑问，就像一团团迷雾，笼罩在科学家们的心头，也促使他们开启了新的探索之旅。

为了揭开这些谜团，来自梅奥诊所佛罗里达脑库的研究人员展开了深入研究。他们的研究成果发表在《Acta Neuropathologica Communications》期刊上，论文题目是 “Distinct mitophagy alterations in the hippocampus of frontotemporal dementia and parkinsonism linked to chromosome 17 (FTDP - 17) with MAPT mutations”。经过一系列复杂而严谨的研究，他们发现 FTDP - 17 患者大脑海马体中的线粒体自噬存在显著改变，尤其是携带 MAPT 基因 P301L 突变的患者。这一发现意义重大，为我们理解 FTDP - 17 的发病机制提供了新的视角，也为未来开发治疗 tau 相关神经退行性疾病的新策略带来了希望。

研究人员在这次研究中，主要用到了几个关键技术方法。首先是免疫组织化学染色，这个技术就像是给细胞和组织里的特定蛋白 “贴上标签”，能让研究人员清楚地看到 tau 蛋白和 pS65 - Ub 在大脑组织中的分布情况；然后是免疫荧光染色和高内涵成像分析，它可以在细胞层面更细致地观察 pS65 - Ub 与其他细胞器的关系；最后，研究人员还运用了统计分析的方法，对实验数据进行处理，判断不同组之间的差异是否具有统计学意义。

下面我们来看看具体的研究结果：

1. FTDP - 17 MAPT 病例海马体中 tau 缠结的独特分布和形态：研究人员用抗 pS202 - tau 抗体对 FTDP - 17 患者的大脑进行免疫组织化学分析。他们发现，N279K 和 P301L 突变携带者的多个脑区，如额叶和颞叶皮质、基底前脑、海马体等，都有 tau 缠结和神经毡丝的广泛沉积。不过，N279K 突变患者的运动皮层和小脑白质也出现了 tau 病理变化，而 P301L 突变患者这些区域大多没有问题。而且，N279K 突变患者在大多数受影响脑区的胶质 tau 包涵体比 P301L 患者更多。研究人员进一步对海马体等四个区域进行量化分析，发现虽然这四个区域的总 pS202 - tau 沉积水平都比对照组高，但 P301L 突变患者的 tau 缠结密度在大多数区域都显著高于 N279K 突变患者，尤其是海马体。在海马体的各个亚区，P301L 突变患者的 tau 缠结密度也更高，而且 N279K 突变患者主要是成熟的晚期缠结，P301L 突变患者则以弱染色的前缠结为主。
2. FTDP - 17 MAPT 病例中部分海马体亚区的线粒体自噬改变：为了探究线粒体自噬的变化，研究人员对海马体等区域进行 pS65 - Ub 染色。结果发现，海马体中 pS65 - Ub 阳性细胞密度增加最为明显，而且不同海马体亚区之间存在差异。P301L 突变患者的大多数海马体亚区，除了 CA4，pS65 - Ub 阳性细胞密度都显著高于对照组和 N279K 突变患者。即使在调整 tau 缠结水平后，P301L 突变患者在 CA1、CA4 和齿状回的 pS65 - Ub 水平仍然显著高于 N279K 突变患者。这表明，FTDP - 17 患者部分海马体亚区的线粒体自噬出现了明显改变，尤其是携带 P301L 突变的患者。
3. MAPT P301L 突变病例海马体亚区中 pS65 - Ub 斑点负载和形态的差异：研究人员把 pS65 - Ub 阳性细胞按照细胞内 pS65 - Ub 斑点数量和形态进行分类。结果发现，P301L 突变患者的大多数海马体亚区，除了 CA4，低斑点数和高斑点数的 pS65 - Ub 阳性细胞密度都显著高于 N279K 突变患者。而且，P301L 突变患者中，低斑点数的细胞主要集中在齿状回，高斑点数的细胞则更多出现在下托。从形态上看，P301L 突变患者中，主要含颗粒状 pS65 - Ub 包涵体的细胞在齿状回最常见，主要含空泡状结构的细胞则多见于下托和 CA1。这说明，P301L 突变患者的海马体亚区中，pS65 - Ub 的积累存在差异，尤其是在下托和齿状回。
4. MAPT P301L 病例下托中 pS65 - Ub 与溶酶体的共定位增加：研究人员聚焦于 P301L 突变患者海马体的下托和齿状回，进行单细胞水平的分析。他们发现，齿状回虽然 pS65 - Ub 阳性细胞数量多，但大多是低斑点数的细胞，而且 pS65 - Ub 斑点以颗粒状为主；而下托的 pS65 - Ub 阳性细胞斑点数更多，很多属于高斑点数类别，且 pS65 - Ub 斑点中含有更多空泡状结构。通过对 pS65 - Ub 与线粒体和溶酶体标记物的共定位分析，研究人员发现，下托中 pS65 - Ub 包涵体数量更多、体积更大，虽然与线粒体标记物的共定位在两个区域相似，但与溶酶体标记物的共定位在下托有增加的趋势，这表明不同细胞器损伤可能导致了这两个海马体亚区的线粒体自噬改变。

研究结论和讨论部分，进一步阐述了这些发现的重要意义。研究表明，FTDP - 17 患者海马体中 tau 病理的分布和形态因 MAPT 突变类型而异，P301L 突变患者的海马体中 pS65 - Ub 积累更为明显，且与 tau 前缠结的分布密切相关。这说明 P301L 突变 tau 可能通过影响 PINK1 - PRKN 介导的线粒体自噬，导致了线粒体自噬异常。此外，pS65 - Ub 积累可能是线粒体损伤增加或自噬溶酶体通量和清除受损的结果。而且，下托和齿状回中 pS65 - Ub 阳性结构的数量和形态差异，暗示了这两个区域的线粒体自噬改变可能源于不同的细胞器损伤，这可能会影响海马体的某些神经回路和相关认知功能。

不过，这项研究也有一定的局限性，比如组织样本数量有限，尤其是 MAPT P301L 突变病例。而且，目前的研究只是疾病终末期的一个 “快照”，未来还需要在细胞或体内模型中进行实时分析，用更多 tau 抗体进行研究，进一步探索其他脑区和疾病不同阶段的线粒体自噬情况。尽管如此，这项研究仍然为我们打开了一扇了解 FTDP - 17 发病机制的新窗户，让我们离攻克 tau 相关神经退行性疾病又近了一步。相信在科学家们的不断努力下，终有一天能找到有效的治疗方法，为患者带来新的希望。