惊！KAT6B 基因过表达竟让小鼠性情大变且易患癫痫，大脑发育奥秘初现端倪

为探究 KAT6B 基因功能增强的影响，澳大利亚多机构研究人员开展 Kat6b 基因过表达的小鼠研究。结果发现其会导致小鼠出现多种异常。该研究对理解大脑发育和相关疾病机制意义重大，推荐科研读者阅读。

　　

在神秘的大脑发育世界里，有一个 “小角色” 却起着大作用，它就是 KAT6B 基因。这个基因编码的组蛋白乙酰转移酶 KAT6B，在大脑发育的舞台上可是个 “大忙人”。

神经前体细胞在大脑发育过程中，肩负着创造大脑细胞多样性的重任。成年大脑里，海马体齿状回的亚颗粒区和侧脑室的脑室下区还保留着神经干细胞（NSCs）。海马体的 NSCs 对生成兴奋性颗粒细胞和形成记忆至关重要，脑室下区的 NSCs 则会产生神经母细胞，一路迁移到嗅球，摇身一变成为嗅觉中间神经元。而 KAT6B 基因在这一系列过程中都参与其中，它对神经前体细胞的增殖意义重大，其启动子活性还和成年 NSC 的状态紧密相关，就像一对形影不离的好朋友。

要是 KAT6B 基因出了问题，麻烦可就大了。在小鼠中，缺少它会让大脑发育异常，出现行为和认知缺陷；在人类身上，KAT6B 基因的杂合致病性变异会导致两种认知障碍，像 Say - Barber - Biesecker - Young - Simpson 综合征（SBBYSS）和 genitopatellar 综合征（GTPTS）。以前，科学家们对 KAT6B 基因功能缺失的情况了解得比较多，可对于它功能增强会带来什么后果，却知之甚少。就好比我们知道一个机器少了某个零件会出故障，但要是这个零件突然变多了，机器会怎样，大家都不清楚。

为了揭开这个谜团，来自澳大利亚沃尔特和伊丽莎?霍尔医学研究所等多个机构的研究人员，在《iScience》期刊上发表了一篇名为 “KAT6B overexpression in mice causes aggression, anxiety, and epilepsy” 的论文。他们发现，在小鼠中过表达 Kat6b 基因，会让小鼠变得焦虑、具有攻击性，还会引发癫痫。这一发现意义重大，就像是在黑暗中找到了一盏明灯，为研究大脑发育和相关疾病的发病机制照亮了道路，也为后续开发潜在的治疗方法提供了关键线索。

研究人员为了开展这项研究，用到了好几种厉害的技术方法。他们利用基因编辑技术，构建了过表达 Kat6b 基因的小鼠模型，就像是给小鼠的基因 “动了个小手术”，让 KAT6B 基因的表达量增加。通过行为学测试，观察小鼠在各种场景下的行为表现，以此来评估它们的情绪、认知和社交能力。还运用 RNA 测序和 ATAC 测序技术，分析基因表达和染色质可及性的变化，这就好比是用显微镜深入到基因层面，看看基因在分子水平上都发生了哪些奇妙的变化。

下面来详细看看研究结果：

Kat6b 过表达导致发育中小鼠大脑皮层和神经干细胞及祖细胞中 H3K9ac 增加

研究人员先培育出了携带额外 7 个野生型 Kat6b 等位基因的转基因小鼠。经过检测发现，这些小鼠的 Kat6b mRNA 增加了 3 到 5 倍。而且，在胚胎期 12.5 天的背侧端脑、15.5 天的皮层和神经干细胞及祖细胞中，H3K9 的乙酰化水平明显升高，就好像给这些细胞的某个 “开关” 调大了功率，让 H3K9ac 的信号变得更强了。

两种 GTPTS 突变导致人类细胞中 H3K9ac 增加

为了研究 GTPTS 相关的 KAT6B 突变对组蛋白乙酰化的影响，研究人员利用 CRISPR/Cas9 技术，在 HEK293T 细胞中引入了特定的突变。结果发现，这两种突变虽然没有影响 KAT6B mRNA 的水平，但却让 H3K9ac 的水平显著上升。这就像是给细胞内的 “生产线” 下达了新指令，让 H3K9ac 的产量大幅提高。

Tg (Kat6b) 小鼠在断奶时数量不足且体重减轻

在小鼠胚胎发育阶段，Tg (Kat6b) 胚胎和胎儿和同窝对照并没有什么区别。可到了 3 周大的时候，Tg (Kat6b) 小鼠的数量比野生型对照少了 38%，而且体重也明显更轻。不过有趣的是，它们在一些身体和行为发育的关键节点上，和正常小鼠倒是差不多。这就好比是一群 “小个子” 小鼠，虽然体重不占优势，但成长的步伐却没落下。

成年 Tg (Kat6b) 小鼠表现出焦虑、攻击性和异常社交行为

研究人员给成年的 Tg (Kat6b) 小鼠安排了一系列行为学测试，就像是给小鼠们设置了重重关卡。在开阔场地测试中，Tg (Kat6b) 小鼠更喜欢待在场地边缘，移动的距离更短、速度也更慢，就像个胆小的孩子，不敢往热闹的地方去。在高架 O 迷宫和高架十字迷宫测试里，它们在封闭区域停留的时间更长，这都表明它们更加焦虑。而且，无论是雄性还是雌性 Tg (Kat6b) 小鼠，都比对照组小鼠更容易表现出攻击性。在社交测试中，它们的表现也不尽如人意，社交能力有所下降。

Kat6b 过表达驱动 NSPC 自我更新和增殖

在成年小鼠的大脑中，Kat6b 在脑室下区的表达水平比较高。研究人员发现，给小鼠注射 BrdU 后，Tg (Kat6b) 小鼠脑室下区的 BrdU 保留细胞数量比野生型更多。在体外培养神经干细胞时，Tg (Kat6b) 小鼠的神经干细胞形成的神经球更大，自我更新能力也更强。这就像是给神经干细胞打了一针 “兴奋剂”，让它们变得更加活跃，自我更新和增殖的能力大大增强。

过表达 Kat6b 增加 DNA 可及性和促进神经元分化基因的表达

通过 RNA 测序，研究人员发现，和正常小鼠相比，Tg (Kat6b) 小鼠胚胎期 12.5 天的背侧端脑和神经干细胞中，有很多基因的表达发生了变化。这些变化的基因大多和神经系统发育以及神经元分化有关。而且，Tg (Kat6b) 小鼠神经干细胞的染色质可及性也增加了，这意味着基因表达的 “大门” 变得更加容易打开。

Kat6b 过表达驱动神经元分化和神经突生长

虽然 Tg (Kat6b) 小鼠和正常小鼠的大脑在一些宏观结构上没有明显差异，但在细胞层面却有很大不同。Tg (Kat6b) 小鼠成年皮层中的神经元比例更高，星形胶质细胞比例更低，而且神经元的绝对数量也增加了。通过 Golgi - Cox 染色观察神经元形态，发现 Tg (Kat6b) 小鼠的神经元神经突复杂性增加，总神经突长度也更长。这表明 Kat6b 过表达促进了神经元的分化和神经突的生长，让神经元变得更加 “强壮” 和 “复杂”。

Tg (Kat6b) 小鼠有自发的强直阵挛性癫痫发作和点燃诱导癫痫发生的倾向

研究人员还发现，4% 的 Tg (Kat6b) 小鼠会出现自发的强直阵挛性癫痫发作，而野生型小鼠则没有这种情况。通过脑电图监测发现，Tg (Kat6b) 小鼠的脑电图活动更频繁，在点燃诱导癫痫发生的实验中，虽然在刺激阶段和对照组没有差异，但在刺激后的监测期，Tg (Kat6b) 小鼠的癫痫样脑电图活动明显增加。这说明 Tg (Kat6b) 小鼠更容易患上癫痫，就像身体里埋下了一颗 “癫痫种子”，更容易被触发。

综合这些研究结果，研究人员发现 Kat6b 过表达会导致小鼠出现焦虑、攻击性和癫痫等多种异常。从分子层面来看，KAT6B 促进了 H3K9 的乙酰化，增加了 DNA 可及性和神经元分化相关基因的表达；从细胞层面来说，它促进了神经干细胞的增殖和神经元的分化，改变了神经元和星形胶质细胞的比例；从行为层面，让小鼠的行为出现异常。

不过，这项研究也存在一些局限性。比如，实验中过表达 KAT6B 的方式在人类发育障碍中并不常见，而且 Tg (Kat6b) 小鼠没有表现出和人类 GTPTS 患者一样的认知障碍，可能是因为小鼠的焦虑行为影响了相关测试结果。但无论如何，这项研究首次对 KAT6B 过表达在小鼠大脑中的后果进行了全面评估，为进一步理解 KAT6B 相关疾病的发病机制提供了重要依据，也为后续研究指明了方向。就像在探索大脑奥秘的道路上，研究人员又向前迈进了一大步，虽然还有很多未知等待探索，但这一发现无疑为未来的研究点亮了希望之光。