揭秘细胞衰老抑制新机制：LSD1 与核黄素的奇妙联动

为解决 FAD 抑制细胞衰老机制不明的问题，研究人员开展 LSD1 在 FAD 介导的衰老抑制中作用的研究。结果发现 LSD1 经核黄素激活抑制衰老。该研究为理解细胞衰老机制及治疗年龄相关疾病提供新思路，值得科研读者一读。

　　

在细胞的世界里，衰老（细胞在受到多种刺激后，永久停止增殖的一种状态）是一个神秘而又重要的话题。随着年龄的增长，我们身体里的细胞会逐渐走向衰老。这些衰老的细胞就像一群 “捣乱分子”，它们会在身体里不断积累，然后通过分泌促炎细胞因子，引发各种与年龄相关的疾病，给我们的健康带来很大的麻烦。

科学家们一直都想弄清楚细胞衰老背后的机制，因为只有搞清楚了这个，才能找到治疗那些年龄相关疾病的方法。之前有研究发现，一种叫做核黄素转运蛋白 SLC52A1 的物质，在细胞受到衰老诱导刺激时，它的表达会增加，而且它还能通过摄取核黄素，提高细胞内黄素腺嘌呤二核苷酸（FAD，一种由核黄素代谢转化而来的酶辅助因子，能参与细胞内的生物氧化还原反应 ）的水平，从而抑制细胞衰老。可问题是，FAD 到底是怎么做到抑制细胞衰老的呢？这就像一个神秘的谜题，一直困扰着科学家们。

就在大家对这个问题感到困惑的时候，第一作者单位的研究人员在《Scientific Reports》期刊上发表了一篇名为 “LSD1 activated by riboflavin suppresses cellular senescence by inhibiting Sirtuin-4 and p21 expression” 的论文。他们的研究发现，原来是赖氨酸特异性去甲基化酶 1（LSD1，一种以 FAD 为辅酶的组蛋白去甲基化酶，能够去除组蛋白 H3 上特定赖氨酸残基的甲基基团 ）在其中发挥了关键作用。简单来说，就是细胞在受到衰老诱导刺激时，会增加 FAD 的水平，而 FAD 会激活 LSD1，LSD1 通过对组蛋白 H3 和 p53（一种重要的转录因子，在细胞衰老诱导过程中发挥关键作用 ）进行去甲基化修饰，抑制了促衰老基因 Sirtuin - 4 和 p21 的表达，最终达到抑制细胞衰老的目的。这个发现就像是在黑暗中点亮了一盏明灯，为我们理解细胞衰老的机制提供了新的方向，也为治疗年龄相关疾病带来了新的希望。

研究人员为了揭开这个谜题，用到了好几种关键的技术方法。他们运用 RNA 干扰技术，通过干扰 LSD1 和 SLC52A1 基因的表达，来观察细胞衰老的变化情况；采用免疫印迹分析技术，检测细胞内各种蛋白质的表达水平；利用定量 PCR 技术，精确测量相关基因的表达量；还借助染色质免疫沉淀技术，研究 LSD1 与特定基因启动子区域的结合情况，从而探究它对基因表达的调控机制。

下面我们一起来看看他们具体的研究结果：

• LSD1 抑制促进 DNA 损伤诱导的衰老：研究人员以骨肉瘤 U2OS 细胞为研究对象，先用 RNA 干扰技术敲低 LSD1 的表达，然后用一种能导致 DNA 损伤的抗癌药物依托泊苷处理细胞。结果发现，LSD1 敲低后，细胞中衰老相关 β - 半乳糖苷酶（SA - β - gal，一种常用的细胞衰老标记物 ）的活性明显增强，细胞的增殖能力也大大降低，同时促衰老基因 p21 以及衰老相关分泌表型（SASP）因子 IL - 6 和 IL - 8 的表达都增加了。这就表明，LSD1 缺失会促进细胞衰老。为了进一步确认 LSD1 的催化活性对抑制细胞衰老的重要性，研究人员又使用了一种 LSD1 的特异性抑制剂 ORY - 1001。结果发现，ORY - 1001 同样促进了 SA - β - gal 的激活，降低了细胞增殖能力，还增加了 p21、IL - 6 和 IL - 8 的表达。这说明，抑制 LSD1 的催化活性会促进 DNA 损伤诱导的衰老。不仅如此，研究人员在正常人类成纤维细胞 Hs68 细胞中也进行了类似的实验，得到了相同的结果。这就意味着，不管是癌细胞还是正常细胞，抑制 LSD1 都会促进 DNA 损伤诱导的衰老。
• LSD1 过表达抑制细胞衰老：为了更深入地了解 LSD1 在细胞衰老中的作用，研究人员将携带 LSD1 基因的表达载体导入 U2OS 细胞中，让 LSD1 在细胞中过量表达。结果惊喜地发现，过表达 LSD1 抑制了依托泊苷诱导的 SA - β - gal 激活，同时也抑制了 p21 在 mRNA 和蛋白质水平的上调。这充分表明，LSD1 过表达能够抑制 DNA 损伤诱导的细胞衰老。
• LSD1 在衰老应激下被激活：之前有研究表明，在衰老应激下，FAD 水平会增加。研究人员想知道 LSD1 会不会也在这种情况下被激活。他们发现，在依托泊苷处理的细胞中，敲低 LSD1 会导致组蛋白 H3K4 和 H3K9 的甲基化水平升高，同时促进促衰老基因 Sirtuin - 4 的表达。而使用 ORY - 1001 抑制 LSD1 后，也得到了类似的结果。相反，过表达 LSD1 则会促进组蛋白 H3K4me2 和 H3K9me2 的去甲基化，降低 Sirtuin - 4 的表达。这一系列实验说明，LSD1 在衰老应激下会被激活，它通过对组蛋白进行去甲基化修饰，抑制 Sirtuin - 4 的表达，从而抑制细胞衰老。另外，研究人员还发现，LSD1 还能对 p53 进行去甲基化修饰。敲低或抑制 LSD1 会增加 p53K370me2 的水平，而过表达 LSD1 则会降低其水平。这表明，LSD1 可能通过使 p53 失活来抑制细胞衰老。
• LSD1 被增加的核黄素摄取激活：LSD1 的活性离不开 FAD 这个 “小助手”，而核黄素又是合成 FAD 的原料。研究人员发现，给依托泊苷处理的细胞添加核黄素后，虽然细胞内总的 FAD 水平只是略有增加，但核内 FAD 水平却显著上升。同时，添加核黄素还促进了组蛋白 H3K4me1、H3K4me2、H3K9me1 和 H3K9me2 的去甲基化，抑制了 Sirtuin - 4 和 p21 的表达。这说明，衰老细胞中增加的核黄素摄取能够激活 LSD1。
• 衰老细胞中 LSD1 的激活受 SLC52A1 调控：之前的研究告诉我们，核黄素转运蛋白 SLC52A1 能通过增加细胞内 FAD 水平来抑制细胞衰老。研究人员猜测，SLC52A1 可能是通过 LSD1 来发挥作用的。实验结果证实了他们的猜测，过表达 SLC52A1 增加了核内 FAD 水平，促进了组蛋白 H3 和 p53K370 的去甲基化，抑制了 Sirtuin - 4 和 p21 的表达，进而抑制了细胞衰老。而抑制 LSD1 后，SLC52A1 对细胞衰老的抑制作用就消失了。相反，敲低 SLC52A1 则会增加组蛋白和 p53 的甲基化水平，促进 Sirtuin - 4 和 p21 的表达。这一系列结果表明，LSD1 是被 SLC52A1 转运进入细胞的核黄素激活的，它通过调节下游促衰老基因的表达来抑制细胞衰老。

综合这些研究结果，研究人员得出结论：LSD1 在抑制细胞衰老过程中起着至关重要的作用。在细胞受到衰老诱导刺激时，SLC52A1 表达上调，它将更多的核黄素转运进细胞，使细胞内 FAD 水平升高，进而激活 LSD1。激活后的 LSD1 对组蛋白 H3 和 p53 进行去甲基化修饰，抑制了促衰老基因 Sirtuin - 4 和 p21 的表达，最终实现了对细胞衰老的抑制。

在讨论部分，研究人员提到，他们的研究不仅揭示了 LSD1 在抑制细胞衰老中的作用，还发现 SLC52A1 抑制细胞衰老可能是通过 AMPK - p53 途径和 LSD1 - p53 途径共同实现的。此外，LSD1 还有许多下游基因参与细胞周期和细胞衰老的调控，这表明 LSD1 可能在 SLC52A1 依赖的衰老抑制机制中扮演着更复杂的角色。而且，细胞内有很多以 FMN 或 FAD 为辅酶的蛋白质（统称为黄素蛋白），在衰老细胞中，这些黄素蛋白有的促进细胞衰老，有的抑制细胞衰老，具体情况因细胞类型和环境而异。

这项研究的意义重大，它就像一把钥匙，为我们打开了理解细胞衰老机制的新大门。之前我们对细胞衰老的了解就像雾里看花，很多机制都不清楚。而现在，通过这项研究，我们知道了 LSD1、SLC52A1 和 FAD 之间的相互作用关系，以及它们是如何调控细胞衰老的。这不仅让我们对细胞衰老的认识更上一层楼，也为未来开发治疗年龄相关疾病的新方法提供了重要的理论依据。也许在不久的将来，科学家们就能根据这些发现，研发出有效的药物或治疗手段，延缓细胞衰老，让我们的身体更健康，生活更美好。