铜催化烯烃脱氢甲基磺酰化：开启烯丙基 / 烯基甲基砜合成新篇，助力氘代药物研发

为解决烯基甲基砜及烯丙基砜化合物合成难题，研究人员开展铜催化烯烃脱氢甲基磺酰化研究。他们成功制备多种化合物，实现克级反应。该成果为有机合成和氘代药物研发提供新途径，值得科研人员阅读。

　　

在化学合成的奇妙世界里，甲基砜（，其中和为有机基团，在本文研究中主要涉及甲基相关的砜类化合物）可是个 “大明星”。它不仅是许多具有生物活性的分子和天然产物的基本结构单元，像甲基香叶木素（methylgerambullin）就有着潜在的抗肝癌活性，而且还能作为合成复杂功能材料的 “万能钥匙”，在医药和材料领域都有着不可替代的作用。不仅如此，（一种含甲基砜结构的化合物）还能通过抑制信号通路来减轻顺铂诱导的肾毒性，简直是 “多才多艺”。

正是因为甲基砜类化合物如此重要，科学家们一直绞尽脑汁开发新的合成方法来制备它们。目前，合成烯基砜的方法虽然不少，可以用磺酰氯、亚磺酸、亚磺酸盐和磺酰肼等对各种烯基化试剂进行磺酰化反应，也能通过炔烃与磺酰化试剂的自由基氢磺酰化反应来制备。但是，在高效制备烯基甲基砜的过程中，总会遇到一些 “小麻烦”，比如起始原料有难闻的气味，这不仅让实验环境变得糟糕，还可能影响反应效果。

而制备烯丙基砜化合物的传统方法也有 “小缺陷”。以前常用烯丙基硫醚的氧化反应，可强氧化剂就像个 “冒失鬼”，无法区分不饱和键和硫原子，导致反应选择性不好。后来，过渡金属催化的烯丙基前体磺酰化反应虽然有所改进，但又出现了新问题，比如需要提前组装离去基团，反应条件苛刻，还得使用昂贵的有机配体，这些都限制了该方法的大规模应用。即使烯丙基官能化研究取得了一些进展，可直接磺酰化还是个 “老大难” 问题，因为硫原子和过渡金属盐之间的强配位作用总是从中 “捣乱”。虽然自由基加成 / 脱氢反应为制备烯丙基砜提供了新思路，但目前也只对芳基磺酰基有效，对于制备烯丙基烷基砜还没有相关报道。

为了解决这些让人头疼的问题，作者[第一作者单位] 的研究人员在《Journal of Sulfur Chemistry》（《硫化学杂志》）上发表了一篇名为《Copper-catalyzed dehydrogenated methylsulfonylation of alkenes using Bunte salts》（《铜催化下利用 Bunte 盐实现烯烃的脱氢甲基磺酰化反应》）的论文。他们成功找到了一种新方法，就像为化学合成领域找到了一把 “新钥匙”，可以直接将常见的 α- 甲基苯乙烯转化为烯丙基甲基砜，将 α- 芳基苯乙烯转化为烯基甲基砜化合物。而且，这种方法操作简单，反应条件温和，还能兼容多种官能团，为合成这类化合物提供了更高效、更绿色的途径。不仅如此，该方法还能实现克级规模的反应，为工业化生产提供了可能，同时也为氘代药物分子的研发提供了有力支持，在有机合成和药物研发领域都有着重要意义。

研究人员为了开展这项研究，主要采用了以下几个关键技术方法：首先，他们以 α- 甲基苯乙烯和（Bunte 盐的一种）为模型底物，通过筛选各种铜盐和氧化剂，寻找最佳反应条件；接着，对反应底物进行拓展研究，考察不同烯烃底物在该反应条件下的反应情况；此外，还进行了控制实验，探索反应的潜在机制。

下面来看看研究人员都取得了哪些有趣的研究结果。

反应条件优化

研究人员一开始就像在 “大海捞针” 一样，选择 α- 甲基苯乙烯和作为模型底物，对各种铜盐和氧化剂进行筛选。结果发现，和的组合就像一对 “黄金搭档”，竟然生成了烯丙基砜，而不是烯丙基硫醚，这可让研究人员又惊又喜。但其他常用的铜盐，比如和，表现就不太好了。当尝试其他氧化剂，像和时，根本看不到磺酰化反应的 “影子”。随后，研究人员又对的类似物进行制备和筛选，想调节它们的氧化性。这一过程就像给化学反应 “调参数”，发现给分子加上供电子官能团能提高反应效率，而吸电子官能团则会拖后腿。直接抑制了反应的启动，苯甲酰氧基和庞大的金刚烷酰氧基基团也不利于底物的转化。在筛选溶剂时，研究人员发现甲苯、乙腈和这些溶剂就像 “捣乱分子”，会阻碍偶联反应，导致大量起始原料 “罢工” 不反应。而且，反应气氛和温度也会对反应产生影响，氮气环境下产率会明显下降，温度变化也会干扰反应进程。经过这一系列的探索，研究人员终于确定了最佳反应条件。

烯烃底物拓展

确定了最佳反应条件后，研究人员开始 “大显身手”，对烯烃底物进行拓展研究。他们发现，各种苯乙烯都能在这个反应条件下发生键磺酰化反应，就像找到了一条 “魔法生产线”，可以高效地生产目标产物，而且区域选择性还特别好。对于苯乙烯衍生物，甲氧基、氟、氯、溴、碘等各种官能团都能 “和谐共处”，在反应条件下稳定存在。不过，当苯乙烯含有吸电子官能团时，就像遇到了 “天敌”，在标准反应条件下变得不相容。研究人员推测，这是因为硫自由基加到含有吸电子基团的苯乙烯上时，会让苄基自由基不稳定。此外，萘乙烯也是个合适的 “合作伙伴”，能以 88% 的高效率生成预期产物。

氘代反应研究

在所有的文献中，之前都没有制备烯丙基三氘代甲基砜的方法。研究人员想到，对药物进行氘代可以优化药物的药代动力学特性，同时还能保留原有的药理活性，这可是个 “一举两得” 的好办法。于是，他们尝试用代替，结果成功实现了 α- 甲基苯乙烯的氧化三氘代甲基磺酰化反应，得到了相应的烯丙基三氘代甲基砜化合物，而且氘代率还很高。这个方法为构建多样化的氘代分子打开了一扇新大门，展示了在药物研发后期对含烯烃药物进行多样化修饰的巨大潜力。

1,1 - 二芳基烯烃的研究

研究人员没有满足于此，他们继续探索，对一系列 1,1 - 二芳基烯烃进行研究，想看看这种方法的 “本事” 到底有多大。结果令人惊喜，苯环上的甲基和甲氧基等重要官能团都能很好地耐受这个反应条件。而且，这种方法对苯乙烯衍生物也很 “友好”，能以高收率得到 - 立体选择性的目标产物。更厉害的是，研究人员还成功地对天然产物进行了后期修饰，香芹酚和非诺贝特酸的苯乙烯衍生物与顺利发生磺酰化反应，生成了相应的 α,β - 不饱和砜。

克级规模反应

为了验证这种方法的实用性，研究人员进行了克级规模的氧化磺酰化反应，用和 α- 甲基苯乙烯反应。实验结果表明，这种方法不仅可行，而且还展现出了在其他商业应用中的巨大潜力，就像为工业化生产点亮了一盏明灯。

反应机理探究

研究人员还不满足于表面的成果，他们想深入了解这个反应背后的 “秘密”，于是进行了控制研究来探究反应机理。当加入时，反应没有生成预期的产物，这就像给反应按下了 “暂停键”，表明反应过程中有自由基参与。而且，烯丙基甲基硫醚在标准反应条件下也无法形成氧化产物，这说明磺酰化产物是通过甲磺酰基自由基生成的，而不是先硫醇化再氧化的过程。综合以前的文献和实验结果，研究人员提出了一个合理的反应机理：首先，高价碘与 Bunte 盐相互作用，释放出三氧化硫，形成碘 - 硫中间体；然后，这个中间体像 “分裂细胞” 一样均裂成芳基碘自由基和硫自由基；接着，硫自由基发生自偶联形成，在氧化剂的作用下很容易被氧化成；再均裂形成硫和甲磺酰基自由基；由于甲磺酰基自由基的亲电性更强，它会优先与烯烃发生自由基加成反应，形成烷基自由基中间体；之后，通过单电子氧化将这个烷基自由基氧化成碳正离子中间体；最后，发生 β - H 消除反应，就得到了目标产物。

在这项研究中，研究人员成功开发了一种简单的方法，通过铜催化烯烃与的甲基磺酰化反应，实现了将 α- 甲基苯乙烯转化为烯丙基甲基砜，α- 芳基苯乙烯转化为烯基甲基砜化合物的目标。这种方法具有很多优点，反应条件简单温和，对各种官能团的兼容性很好，即使是复杂的底物也能在后期进行修饰。克级规模反应的成功，更是证明了这种方法在实际生产中的可行性。而且，该方法还能将三氘代甲基磺酰基引入有机分子，为氘代药物分子的研发提供了有力的技术支持。这一研究成果就像在化学合成的道路上点亮了一盏明灯，为有机合成和药物研发领域开辟了新的方向，相信在未来，会有更多基于此的研究成果涌现，为人类的健康和科技发展做出更大的贡献。