突破困境：新型化合物能否成为对抗微小巴贝斯虫的 “奇兵”？

为解决巴贝斯虫病治疗难题，研究人员开展针对微小巴贝斯虫（Babesia microti）的研究。他们获得两种可抑制其生长的化合物，虽活性有待提升，但为新药研发提供方向，值得科研人员阅读借鉴。

　　

攻克巴贝斯虫病：新型化合物的探索之旅

在神秘的微观世界里，有一种名为巴贝斯虫（Babesia）的寄生虫，正悄悄地威胁着人类的健康。由它引发的巴贝斯虫病，在全球范围内逐渐蔓延，病例数量呈上升趋势。在美国，2019 年疾病控制与预防中心（CDC）就报告了 2418 例人类巴贝斯虫病病例，相比 2018 年增加了 11%；而在我国，1993 年至 2016 年间也有 214 例相关病例被记录在案，其中很大一部分是由微小巴贝斯虫（Babesia microti）引起的。

微小巴贝斯虫可狡猾了，它主要感染人类的红细胞，一些特殊人群，比如老年人、免疫功能低下者以及脾切除患者，特别容易 “中招”，一旦感染，很可能发展成多器官衰竭，严重时甚至会危及生命。更糟糕的是，目前还没有可以用于临床的巴贝斯虫病疫苗，现有的治疗药物，像阿托伐醌、阿奇霉素、克林霉素和奎宁等，不仅有着明显的副作用，而且随着时间推移，巴贝斯虫对这些药物的耐药性也在不断增强，这就好比敌人变得越来越强大，我们手中的武器却越来越不给力，所以迫切需要研发新的针对性治疗药物。

为了解决这些难题，研究人员踏上了漫长而艰辛的探索之路。中国疾病预防控制中心寄生虫病预防控制所等单位的研究人员在《Parasites & Vectors》期刊上发表了题为 “Structure-based design, synthesis and biological evaluation of novel 3,5-dihydroxy-2-naphthoxylic acid derivatives as potential inhibitors of Babesia microti lactate dehydrogenase” 的论文。他们发现了两种能够抑制微小巴贝斯虫生长的化合物，虽然目前这两种化合物的抑制活性还有提升空间，但这一成果为后续研发更有效的抗寄生虫药物指明了方向，就像是在黑暗中点亮了一盏希望的明灯。

在这场与寄生虫的战斗中，研究人员采用了多种先进的技术方法。他们借助计算机辅助药物设计（CADD）技术，以 3,5 - 二羟基 - 2 - 萘氧基酸（DHNA）为基础，设计并筛选出新型化合物。利用分子对接技术，让化合物与微小巴贝斯虫乳酸脱氢酶（BmLDH）进行 “虚拟互动”，寻找最具潜力的 “选手”。通过表面等离子共振（SPR）分析，精确测量化合物与 rBmLDH 的结合能力。还用酶活性抑制试验、体外生长抑制试验以及细胞毒性试验，来全面评估化合物的性能。这些技术就像是研究人员手中的 “秘密武器”，帮助他们一步步揭开化合物的神秘面纱。

下面来看看研究人员都有哪些重要发现吧。

筛选出潜力化合物 TA 和 TB

研究人员通过三轮分子对接，从修改后的 DHNA 化合物数据库里，依据对接分数挑选出了 5 种能与 Arg99 残基相互作用的抑制剂。经过一番深入分析，TA 和 TB 脱颖而出。它们不仅与 Arg99 有着很强的相互作用，在空间上和受体的活性位点也配合得相当默契，而且化学合成的过程相对简单，这就为后续的研究提供了良好的基础。

TA 和 TB 能与 rBmLDH 结合

为了看看 TA 和 TB 与 rBmLDH 的 “关系” 有多紧密，研究人员进行了 SPR 分析。结果发现，TA 和 TB 都能和 rBmLDH 结合，而且 TB 的结合亲和力还略胜一筹。和 “前辈” DHNA 相比，TA 和 TB 的结合能力提高了三倍多。这表明对 DHNA 进行结构改造后，效果显著，就像是给化合物注入了更强的 “粘性”，让它们能更好地抓住目标。

TA 和 TB 能抑制 rBmLDH 的催化活性

紧接着，研究人员又对 TA 和 TB 抑制 rBmLDH 活性的能力进行了测试。结果显示，TB 的抑制效果更突出，它的半数抑制浓度（IC₅₀）为 23.8 μM ，而 TA 的 IC₅₀是 71.6 μM 。不过，和 DHNA 比起来，TB 的抑制效果还是稍逊一筹。这说明虽然 TA 和 TB 有一定的抑制能力，但还有进步的空间。

TA 和 TB 能抑制微小巴贝斯虫的体外生长

在体外培养实验中，研究人员发现 TA 和 TB 都能抑制微小巴贝斯虫的生长，TB 的抑制效果依然比 TA 好，它的生长抑制 IC₅₀值为 111.7 μM ，TA 的则是 121.7 μM 。但和 DHNA 相比，它们的抑制能力还是弱了一些。这就像是两个小战士，虽然勇敢地和寄生虫战斗，但战斗力还需要进一步提升。

TA 和 TB 对 Vero 细胞有细胞毒性

研究人员还评估了 TA 和 TB 对 Vero 细胞的细胞毒性，并计算了选择指数（SI）。结果发现，TA 和 TB 对 Vero 细胞都有明显的抑制作用，它们的选择指数都比较低，这意味着它们在实际应用中受到了限制，还需要进一步优化，提高治疗潜力。

在研究的最后，研究人员进行了深入的讨论。他们发现，持续使用现有药物治疗巴贝斯虫病，导致寄生虫产生了耐药性，所以开发新的治疗方法迫在眉睫。而 LDH 介导的糖酵解途径对于寄生虫的生长至关重要，是一个很有前景的药物靶点。虽然目前得到的 TA 和 TB 这两种化合物还有一些不足，但它们为后续的药物研发提供了宝贵的经验。研究人员计划根据 SPR 的结果，进一步优化化合物的结构，增强它们与 rBmLDH 的亲和力，降低解离速率，让药物的效果更持久。

总的来说，这项研究成功地获得了两种对微小巴贝斯虫有抑制作用的化合物，虽然它们目前的表现还有待提高，但却为未来的药物设计提供了重要的线索。研究人员可以根据这些发现，对化合物进行更精准的优化，有望开发出更高效、更安全的抗巴贝斯虫病药物，为人类健康保驾护航。就像在这场与寄生虫的战争中，虽然目前还没有取得全面胜利，但已经找到了重要的突破口，相信在研究人员的不懈努力下，最终一定能战胜巴贝斯虫病这个 “敌人”。