在青少年的世界里，有一个隐藏的 “小恶魔” 时常作祟，它就是精神病性体验（Psychotic experiences，PEs）。大约 10% 的儿童和青少年会经历 PEs，可别小瞧了它，一旦出现，青少年患精神和精神疾病的几率会大幅增加，分别是原来的三倍和四倍呢！尤其是那些会引起痛苦的 PEs（distressing PEs），更是危害多多，它可能导致青少年发育迟缓，大脑的一些区域体积变小，甚至还会引发自杀行为。虽然大部分 PEs 都是暂时的，但也有大约三分之一的人在首次经历 PEs 后的一年内会再次遇到它，而且持续存在的痛苦 PEs 会和多种精神疾病以及更严重的身心损害挂钩。所以，搞清楚这些痛苦 PEs 的病因以及它们在青少年中持续存在的原因，就显得格外重要。
一直以来，PEs 和精神疾病之间是否存在共同的遗传因素备受关注。全基因组关联研究（Genome-wide association studies，GWAS）发现，PEs 和精神分裂症之间确实存在共同的遗传风险。于是，多基因风险评分（Polygenic risk score，PRS）应运而生，它能估算个体患某些疾病的遗传倾向。之前有研究表明，精神分裂症的 PRS（PRS-SCZ）和青少年以及成年人的亚临床精神病表现有关。不过，由于计算方法和研究样本的差异，不同研究的结果并不完全一致，还需要进一步探究。
除了基因，环境因素也不容小觑。研究发现，环境暴露的累积风险会增加患精神病的几率。从 “暴露组”（exposome，一个相互关联的环境暴露密集网络）的概念出发，人们开发出了精神分裂症的暴露组评分（Exposome score for schizophrenia，ES-SCZ）。ES-SCZ 是通过综合考虑多个已明确的非遗传风险因素计算出来的，它不仅能预测临床精神病，还和精神分裂症患者亲属以及健康人的精神分裂症样特征有关，这表明基因和环境风险之间存在着复杂的相互作用。
然而，到目前为止，还没有研究采用前瞻性设计，同时探讨精神分裂症的暴露组风险对亚临床精神病表现的独立影响和联合影响，而且之前的研究也很少关注痛苦 PEs 的持续性。为了填补这些空白，来自美国的研究人员在《Nature Communications》期刊上发表了题为 “Genomic and exposomic liabilities for schizophrenia and distressing psychotic experiences in early adolescence” 的论文。他们通过研究发现，PRS-SCZ 和 ES-SCZ 都与痛苦 PEs 相关，并且在预测至少一次或两次年度评估中报告的终生痛苦 PEs 时，两者存在相加交互作用；前一年的 ES-SCZ 与下一年报告的痛苦 PEs 之间存在显著关联，而且 ES-SCZ 与痛苦 PEs 的关联强度会随着 PEs 持续性的增加而增强。这些发现对于理解亚临床精神病的发病机制，以及制定相关预防策略有着重要意义。
在这项研究中，研究人员用到了几个关键技术方法。首先是数据收集，他们从美国正在进行的青少年大脑和认知发展（Adolescent Brain and Cognitive Development，ABCD）队列中选取了 11876 名参与者，收集了他们的身体健康、神经认知、心理健康、物质使用、环境特征等多方面的数据 ，还采集了生物样本。其次是变量评估，用儿童前驱问卷简版（Prodromal Questionnaire-Brief Child Version，PQ-BC）评估 PEs，根据特定标准确定痛苦 PEs；构建 PRS-SCZ 时，对通过遗传和样本质量控制的参与者，利用最新精神分裂症 GWAS 数据计算；ES-SCZ 则是基于九种环境暴露因素来生成。最后，使用 Stata 16.1 软件进行统计分析，包括多水平逻辑回归分析、计算相对超额风险交互作用（Relative excess risk due to interaction，RERI）等。
PRS-SCZ 的主要影响：主要分析显示，PRS<sub>cs-auto</sub>-SCZ<sub>75</sub>与 3 年随访时过去一个月的痛苦 PEs 没有显著关联。但在次要分析中发现，它与终生痛苦 PEs 和重复痛苦 PEs ≥ 2 波显著相关，不过与重复痛苦 PEs ≥ 3 波和持续痛苦 PEs 没有显著关联。敏感性分析表明，PRS<sub>ice</sub>-SCZ<sub>75</sub>只有在调整年龄和性别时，才与终生痛苦 PEs 显著相关。
ES-SCZ 的主要影响：2 年随访时的 ES-SCZ<sub>75</sub>与 3 年随访时过去一个月的痛苦 PEs 以及所有次要结果都显著相关，而且 ES-SCZ<sub>75</sub>对痛苦 PEs 的影响随着 PEs 持续性的增加而增强。
PRS-SCZ 和 ES-SCZ 的联合影响：当同时考虑两者时，单独的遗传风险状态与过去一个月的痛苦 PEs 以及任何次要结果都没有显著关联，单独的暴露组风险状态则会显著增加痛苦 PEs 的几率。同时具有遗传和暴露组风险状态，会显著增加终生痛苦 PEs（≥1 波）和重复痛苦 PEs ≥ 2 波的几率，表明两者在这些结果上存在正向相加交互作用，但敏感性分析未证实这一交互作用。
研究人员在讨论中指出，这是首次对精神分裂症的基因组和暴露组风险与早期青少年痛苦 PEs 及其持续性的独立和联合关联进行纵向研究。PRS-SCZ 与痛苦 PEs 的关联证实了 PEs 和精神分裂症在精神病连续体上存在共同遗传风险的观点，但未发现其与重复三次或更多次的痛苦 PEs 的关联，可能是样本量或遗传与环境风险因素贡献差异等原因导致。ES-SCZ 与痛苦 PEs 的关联更强，且关联强度随症状持续性增加，这表明改变环境风险可能是预防青少年精神疾病的有效策略。联合分析中，虽然单独遗传风险状态影响不显著，但两者共同作用时的相加交互作用支持了遗传和暴露组风险在亚临床精神病表达中的协同作用。
不过，这项研究也存在一些局限性。比如，PEs 是通过自我报告问卷评估的，可能存在回忆偏差；研究主要关注了 PEs 的复发和痛苦程度，未探讨其他方面；分析仅针对欧洲人群，限制了研究结果的普遍性；暴露组风险的时间先后关系难以完全确定；ES-SCZ 还可进一步优化。尽管如此，该研究强调了亚阈值 PEs 和临床精神病表达之间存在共同的基因组和暴露组病因，以及它们在痛苦 PEs 持续性中的相互作用。这为公共卫生政策改革提供了方向，通过减少青少年的环境风险，尤其是对那些精神分裂症遗传风险较高的青少年，有望预防亚临床精神病发展为临床显著的精神疾病，提升人群的心理健康水平。
