重磅发现！沙库巴曲缬沙坦竟是 FGF21 “隐藏” 激动剂，为心肌梗死治疗开辟新路径

为探究 Sac/Val 改善心肌梗死的潜在机制，杭州萧山第一人民医院和温州医科大学等单位的研究人员开展相关研究，发现 Sac/Val 可作为 FGF21 激动剂，为心肌梗死治疗及 Sac/Val 新适应症开发提供依据，值得一读！

　　

在全球范围内，急性心肌梗死（AMI）如同一个可怕的 “健康杀手”，严重威胁着人们的生命健康。在发达国家，它导致的死亡人数约占临床死亡总数的三分之一，在世界范围内，也是导致死亡和发病的主要原因。AMI 常常引发心力衰竭、心律失常等一系列并发症，所以寻找有效的治疗策略至关重要。

在众多治疗手段中，药物治疗占据着重要地位。近年来，血管紧张素受体 - 脑啡肽酶抑制剂（ARNI）沙库巴曲缬沙坦（Sacubitril/Valsartan，Sac/Val）在治疗心脏疾病方面受到了越来越多的关注。虽然在 PARADISE - MI 试验中，它在主要试验结果上没有达到显著的统计学差异，但与雷米普利组相比，ARNI 组主要终点事件（心血管死亡、首次心力衰竭住院和门诊进展为心力衰竭）的风险降低了 10% ，这表明它在改善心肌梗死方面有一定的潜力。在其他心脏疾病的动物研究中，也发现 Sac/Val 有不错的心脏保护作用。然而，它改善心肌梗死后心脏纤维化和氧化应激的潜在机制却还不明确，这就像一个隐藏在黑暗中的谜题，等待着科研人员去解开。

与此同时，成纤维细胞生长因子 21（FGF21）作为 FGF 超家族中独特的一员，在代谢过程中有着重要的调节作用。它在多种疾病的发生发展中都扮演着关键角色，比如非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）、肥胖症、动脉粥样硬化和高血压等。在心血管疾病领域，FGF21 更是有着抗氧化应激、抗细胞凋亡和抗纤维化的作用，能够保护心脏。而且，在心肌梗死后，肝脏来源的 FGF21 和心脏自分泌的 FGF21 会共同保护心肌，减少进一步的损伤。

基于这些背景，杭州萧山第一人民医院和温州医科大学等单位的研究人员迫切地想要探索 Sac/Val 和 FGF21 之间的关系。他们的研究成果发表在了相关医学期刊上（《论文原文标题》） ，为这个领域带来了新的曙光。研究发现，Sac/Val 可以作为 FGF21 的激动剂，这为 FGF21 药物的开发提供了新的思路。同时，FGF21 成为了 Sac/Val 改善心肌梗死的新靶点，为 Sac/Val 拓展新的适应症提供了理论依据。

为了开展这项研究，研究人员运用了多种技术方法。他们精心挑选符合条件的患者和实验小鼠，建立了心肌梗死小鼠模型。通过 ELISA（酶联免疫吸附测定）来检测 FGF21 的浓度，用超声心动图评估心脏的生理功能。对于组织的变化，他们采用了组织学染色，像 Masson 染色来观察心肌纤维化情况，H&E 染色看组织形态。免疫组化用于分析特定蛋白的表达水平，蛋白质免疫印迹（Western blotting）则用来检测各种蛋白质的表达。此外，还利用了分子对接和表面等离子共振（SPR）技术来探究分子间的相互作用。

下面来看看具体的研究结果：

1. 心肌梗死患者基本特征、Sac/Val 与 FGF21 升高之间的关系：研究人员招募了 83 名心肌梗死患者和 28 名正常健康人作为对照。在患者中，31 人接受 Sac/Val 治疗，52 人未接受。结果发现，接受 Sac/Val 治疗的患者，血清中的甘油三酯、C 反应蛋白、空腹血糖和收缩压都比未接受治疗的患者低。而且，接受 Sac/Val 治疗的患者血清 FGF21 水平明显升高，同时 ProBNP 和 CK - MB 水平降低，射血分数（EF）升高。进一步分析还发现，FGF21 水平和 EF 之间存在正相关关系。这就像是找到了一把小小的 “钥匙”，开始打开 Sac/Val 治疗心肌梗死机制的 “大门”。
2. Val、Sac 和 Sac/Val 对小鼠心肌梗死后的作用：研究人员建立了小鼠心肌梗死模型，把小鼠分成假手术组（Sham）、生理盐水组、26mg/kg 缬沙坦（Val）组、26mg/kg 沙库巴曲（Sac）组和 52mg/kg Sac/Val 组。通过超声心动图检查发现，和心肌梗死组相比，Val 和 Sac 治疗的小鼠左心室舒张末期内径（LVIDd）、左心室收缩末期内径（LVIDs）和心脏重量与胫骨长度比值（HW/TL）都降低了，EF 和缩短分数（FS）提高了。Sac/Val 组的效果更明显。而且，Sac/Val 还能显著抑制心脏纤维化和降低活性氧（ROS）水平。这说明 Sac/Val 真的是个 “厉害角色”，在改善心脏功能和减轻损伤方面效果显著。
3. Sac/Val 通过上调 FGF21 激活 PI3K/AKT/mTOR 通路：研究人员发现，Val 和 Sac 能使小鼠肝脏、心脏和循环系统中的 FGF21 表达上调，Sac/Val 联合治疗的效果更突出，不过在脂肪组织中没有明显变化。同时，Sac/Val 还能使心脏中磷酸化的 PI3K/PI3K、p - AKT/AKT 和 p - mTOR/mTOR 蛋白表达比例升高，HIF - 1α、α - SMA 和胶原蛋白 - I 蛋白表达下降。用抑制剂阻断 PI3K 的活性后，Sac/Val 就无法激活 PI3K/AKT/mTOR 信号轴了。这表明 Sac/Val 是通过调节 FGF21 来激活这条重要的信号通路，从而保护心脏的。
4. FGF21 对 Sac/Val 改善心肌梗死效果的影响：研究人员又用 FGF21 基因敲除（FGF21KO）小鼠建立心肌梗死模型。结果发现，在野生型心肌梗死小鼠中，Sac/Val 能明显改善左心室收缩功能、减轻心脏纤维化和降低 ROS 水平，但在 FGF21KO 心肌梗死小鼠中，这些效果明显减弱。不过，当给 FGF21KO 小鼠补充 FGF21 后，Sac/Val 的这些有益效果又得到了显著恢复。而且，FGF21 的变化对 Sac/Val 原本作用的靶点 AT1R 和 NEP 的表达没有明显影响。这就证明了 FGF21 是 Sac/Val 改善心肌梗死的一个新的下游信号。
5. Sac/Val 通过 PPARs 调节 FGF21：研究人员用分子对接技术发现，Sac/Val 和 PPARs 能稳定结合。SPR 实验表明，缬沙坦和沙库巴曲都能和 PPARα 结合，沙库巴曲还能和 PPARγ 结合。用 PPARα 和 PPARγ 的抑制剂处理细胞和小鼠后发现，它们能部分阻断 Sac/Val 对 FGF21 的上调作用，以及对心肌梗死小鼠的改善作用。这说明 PPARs 在 Sac/Val 调节 FGF21 以及改善心肌梗死的过程中起到了关键的介导作用。

综合研究结果和讨论部分来看，这项研究意义重大。虽然 Sac/Val 在治疗心肌梗死方面已经有一定的临床应用，但之前它的具体分子机制并不清楚。而这次研究发现 Sac/Val 可以作为 FGF21 的激动剂，通过激活 PPARs 来上调 FGF21 的水平，从而减轻心肌梗死时的纤维化和氧化应激。这不仅让我们对 Sac/Val 治疗心肌梗死的机制有了更深入的了解，也为开发治疗心肌梗死的新策略提供了理论支持和实验依据。同时，为 Sac/Val 拓展新的适应症奠定了基础。而且，FGF21 作为治疗心血管疾病的潜在靶点，一直存在开发困难，比如它的体外稳定性差、体内半衰期短。而 Sac/Val 的出现，为解决这些问题提供了新的方向。总的来说，这项研究就像在黑暗中点亮了一盏明灯，为心血管疾病的治疗带来了新的希望，推动了相关领域的进一步发展。