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为解决胰腺癌预后预测及治疗难题，研究人员开展二硫死亡相关 lncRNAs（DRLs）在胰腺癌中作用的研究。结果发现 3-DRLs 特征可预测预后等，为临床决策提供参考。该研究成果极具价值，推荐科研读者阅读。
在癌症的世界里，胰腺癌（Pancreatic Carcinoma，PC）可谓是个 “狠角色”。近年来，它的发病率持续上升，虽然只占所有癌症的约 2%，却能导致 5% 的癌症相关死亡。这个 “狡猾” 的家伙极具侵袭性，还特别抗拒化疗，这主要是因为它的基因变异多种多样，让病情变得极为复杂。目前，早期手术切除是唯一有效的治疗方法，但大部分患者在疾病发展过程中没啥明显症状，等到发现时往往已经是晚期，错过了最佳手术时机。传统的临床预测因素，像肿瘤分期（T）、淋巴结受累（N）和远处转移（M），虽然用得很广泛，可随着医学的进步，大家越来越觉得需要更靠谱的预测指标来帮忙。
就在细胞死亡这个神秘的领域，一种全新的代谢相关调控细胞死亡方式 —— 二硫死亡（Disulfidptosis），悄然进入了科学家的视野。癌细胞常常通过一种叫溶质载体家族 7 成员 11（SLC7A11）的 “运输小能手” 摄取细胞外的胱氨酸，然后在细胞内把胱氨酸变成半胱氨酸，用于各种代谢活动。但科学家发现，细胞过度依赖 SLC7A11 时会变得很 “脆弱”，一旦缺少葡萄糖这个 “能量源”，半胱氨酸就会在细胞里堆积，产生毒性，最终引发二硫死亡。这就像是找到了癌细胞的一个 “命门”，为癌症治疗带来了新希望。而且，研究还发现二硫死亡和免疫浸润有关，说不定能成为肿瘤治疗的新突破口呢！
另外，长链非编码 RNA（lncRNAs）在癌症里也扮演着重要角色，它的异常表达和胰腺癌的发展密切相关。但二硫死亡相关的 lncRNAs（DRLs）在胰腺癌里到底有啥作用，能不能用来预测患者的预后，这些问题一直没有答案。为了搞清楚这些，作者[第一作者单位] 的研究人员们展开了一场科研大冒险，他们的研究成果发表在了《期刊原文名称》上，论文题目是《论文原文标题》。研究人员们发现，由三个 DRLs（AP005233.2、FAM83A - AS1 和 TRAF3IP2 - AS1）组成的特征模型，就像一个精准的 “预测仪”，可以很好地预测胰腺癌患者的预后、免疫微环境状态，还能判断患者对治疗的反应，这为临床医生制定治疗方案提供了超有价值的参考。
在这场科研冒险中，研究人员用了不少厉害的技术方法。他们从癌症基因组图谱（TCGA）数据库里 “挖掘” 出了胰腺癌患者的 RNA 测序数据、临床数据和基因突变信息。接着，通过单变量 Cox 回归、最小绝对收缩和选择算子（LASSO）以及多变量 Cox 回归分析，找出了那三个关键的 DRLs，并构建了预后模型。为了探究这个模型的各种 “本领”，他们还运用了基因集变异分析、基因本体（GO）分析、京都基因与基因组百科全书（KEGG）分析和基因集富集分析（GSEA）等方法，对模型的功能进行深入研究，同时分析了肿瘤微环境、免疫浸润、肿瘤突变负担（TMB）和药物敏感性。
下面就来看看研究人员的 “冒险成果” 吧。
胰腺癌中基于 DRLs 的分子亚群特征
研究人员把从 TCGA 数据库里找来的 179 位胰腺癌患者的资料，随机分成了两组。这两组患者的临床特征没啥明显差异。然后，他们根据之前的研究，找出了 24 个和二硫死亡相关的基因（DRGs），用这些 DRGs 确定了 DRLs，还画了个 Sankey 图，把 DRGs 和 DRLs 之间的关系展示得清清楚楚。
预后 DRLs 特征的识别
通过单变量 Cox 回归分析，研究人员发现训练组里有 21 个 DRLs 和患者的总生存期（OS）关系密切。其中 16 个 DRLs 像是 “坏家伙”，它们的风险比（HR）大于 1，意味着患者的预后不太好；另外 5 个则是 “小天使”，HR 小于 1，能起到保护作用。经过 LASSO 和多变量 Cox 回归方法的层层筛选，最终确定了 3 个 “关键选手”：AP005233.2、FAM83A - AS1 和 TRAF3IP2 - AS1。这三个 DRLs 和 DRGs 之间的关系也被研究得明明白白。
风险评分可作为独立预后因素，助力预测胰腺癌患者的临床结局
研究人员根据风险评分的中位数，把患者分成了高风险组和低风险组。结果发现，风险评分和患者的生存情况关系特别大，高风险组的患者总生存期明显比低风险组短，而且死亡率还随着风险评分的升高而增加。经过单变量和多变量 Cox 回归分析，证实了根据这三个 DRLs 特征划分的风险组，是胰腺癌患者独立的预后因素，比其他临床病理特征还要厉害呢！
3 - DRLs 预测特征的验证及结合临床特征的列线图构建
在 1 年、3 年和 5 年的随访期里，这个预测模型的表现都很不错。受试者工作特征曲线（ROC）显示，它在这几个时间点的曲线下面积（AUC）分别达到了 0.704、0.775 和 0.692。和年龄、性别、分期、分级这些临床变量相比，风险评分的预测能力最强，AUC 达到了 0.775。研究人员还通过自抽样计算了 C 指数，发现基于 3 - DRLs 预测特征的列线图准确性超高。为了让这个特征模型更好用，研究人员还做了个预测列线图，把相关临床因素和风险评分加起来，就能准确预测患者的生存概率。虽然胰腺癌患者的生存期短，样本量也有限，但经过验证，这个列线图的预测结果和实际情况很相符，说明它能精准预测胰腺癌患者的临床预后。
高低风险组患者临床预后的预测
研究人员按照年龄、性别、分期和 TNM 分期，对比了高低风险组患者的生存率。结果发现，除了 M1 期和 G3 - 4 级的患者，高风险组的总生存期都比低风险组短。这可能是因为晚期胰腺癌患者的预后本来就差，M1 期和 G3 - 4 级的患者数量又比较少，所以结果可能有点误差。不过，总体来看，这个 3 - DRLs 预测模型在预测胰腺癌预后方面潜力巨大，能适用于各种临床变量。
通过 GO、KEGG 和 GSEA 分析生物学功能
主成分分析（PCA）发现，高低风险组在 DRGs 和 DRLs 的表达模式上没啥明显差异，但用来构建预测模型的 3 个 DRLs 在区分高低风险患者方面特别厉害。GO 分析表明，差异表达基因（DEGs）在 “调节化学突触传递”“调节跨突触信号传导” 等和代谢相关的生物学过程里起着重要作用。KEGG 分析也发现，这些基因在 “神经活性配体 - 受体相互作用”“细胞因子 - 细胞因子受体相互作用” 等通路里明显富集。GSEA 分析则发现，高风险组里和肿瘤预后差相关的通路，像 “碱基切除修复”“细胞周期” 等都被显著富集了。
肿瘤微环境（TME）特征和免疫浸润分析
研究人员计算了高低风险组的免疫评分和基因表达，发现高风险组的免疫评分、基质评分和 ESTIMATE 评分都比低风险组低。进一步分析免疫浸润情况，发现高风险组里调节性 T 细胞和巨噬细胞的浸润更丰富，而低风险组里幼稚 B 细胞和 CD8 T 细胞更多。而且，高风险组里免疫相关分子的评分，比如检查点、CCR 和促炎分子等，都比低风险组低很多。
TMB 特征和药物敏感性分析
研究人员从 TCGA 数据库里获取了体细胞突变数据，发现高低风险组里有 15 个基因突变频率最高，像 KRAS、TP53、CDKN2A 和 SMAD4 基因在两组里都很 “活跃”。两组的 TMB 有明显差异，而且把 TMB 和风险评分结合起来做亚组分析，能更好地预测患者的预后。高 TMB 和高风险组的患者预后最差，低 TMB 和低风险组的患者生存期最长。在免疫治疗方面，通过 TIDE 评分评估发现，高低风险组的患者对免疫治疗的反应都不太明显。不过在化疗药物敏感性上，高风险组的患者对恩替诺特、林西替尼等药物更敏感，低风险组的患者则对阿昔替尼、司美替尼等药物更敏感。
综合研究结果和讨论部分来看，这次的研究意义重大。研究人员成功构建了一个基于 DRLs 的预后模型，这个模型在预测胰腺癌患者的预后方面表现出色，比传统的 TNM 分期等临床病理特征还要准确。通过各种分析，研究人员还发现 DRLs 和细胞代谢、肿瘤微环境、免疫浸润以及患者的预后都有着千丝万缕的联系。虽然免疫治疗在很多癌症治疗里都取得了不错的效果，但在胰腺癌这里却有点 “碰壁”，这次研究发现高低风险组的患者对免疫治疗的反应都不明显，不过找到了一些分别适用于高低风险组患者的化疗药物，这为临床治疗提供了更有针对性的选择。
当然，这项研究也有一些小遗憾。数据是从一个数据库里来的，可能存在偏差，而且目前对这三个关键 lncRNAs 的研究还不够多，没办法从其他数据库获取更全面的信息。不过，这也为未来的研究指明了方向。相信在科研人员的不断努力下，胰腺癌的治疗一定会迎来新的突破，让更多患者重获希望！
