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为解决胰腺癌治疗难题，研究人员开展炎症与肠道微生物群在胰腺癌中作用的研究。结果发现二者显著影响胰腺癌进展，这为胰腺癌治疗提供新方向。科研读者可从中获取新思路，强烈推荐阅读！
研究背景
在癌症的 “大家族” 里，胰腺癌（Pancreatic Cancer，PC）可是个让人头疼的 “狠角色”。它是一种严重威胁全球人类生命健康的胃肠道恶性肿瘤。虽然医学家们一直在努力探索胰腺癌的治疗方法，可晚期胰腺癌患者的总体生存率还是低得让人揪心，居然不到 12%。
胰腺癌的 “厉害” 之处还不止于此。胰腺癌细胞就像一群疯狂的 “侵略者”，它们在人体内肆意地增殖、转移，而且还特别 “狡猾”，很容易对各种治疗手段产生抵抗，让医生们的治疗方案常常 “碰壁”。目前，胰腺癌的治疗面临着诸多难题。一方面，胰腺癌早期症状不明显，很难被及时发现，多数患者确诊时已经处于晚期，错过了手术切除的最佳时机。另一方面，现有的化疗药物，像吉西他滨（gemcitabine），虽然被广泛应用，但癌细胞很容易对它们产生耐药性，而且化疗带来的副作用也让患者苦不堪言。此外，肿瘤微环境（Tumor Microenvironment，TME）的复杂性、免疫抑制的存在以及胰腺癌干细胞（Pancreatic Cancer Stem Cells，PCSCs）的影响，都使得胰腺癌的治疗效果大打折扣。
面对这些困境，科学家们明白，必须深入研究胰腺癌发病的潜在分子机制，找到新的治疗靶点，才能为胰腺癌患者带来新的希望。于是，在探索胰腺癌奥秘的道路上，一项重要的研究展开了。
研究概况
为了攻克胰腺癌治疗的难题，研究人员进行了深入探索。本次研究的成果发表在《Cancer Cell International》期刊上，论文题目是《Inflammation and gut microbiota in pancreatic cancer malignancy: A comprehensive review》。通过研究，得出了重要结论：炎症相关通路和肠道微生物群在胰腺癌的进展中起着关键作用，这一发现为胰腺癌的治疗提供了新的方向和潜在靶点。
研究人员为了开展这项研究，采用了多种关键技术方法。在探索分子机制时，运用了细胞实验，通过培养胰腺癌细胞和相关的免疫细胞，观察它们在不同条件下的生长、增殖和迁移情况，以此来研究各种分子和信号通路对癌细胞的影响。还进行了动物实验，利用小鼠模型模拟胰腺癌的发生发展过程，进一步验证在细胞实验中得到的结果，观察炎症和肠道微生物群在体内环境下对胰腺癌的作用。同时，对大量的临床样本进行分析，对比胰腺癌患者和健康个体的组织样本、血液样本等，研究其中炎症相关因子、肠道微生物群的差异，从而找出与胰腺癌进展相关的关键因素。
研究结果
- NF-κB 和胰腺癌：NF-κB 这个 “小家伙” 可不简单，它是 1986 年被 David Baltimore 的团队发现的，由五个 DNA 结合蛋白组成，有着不同的 “组合形式”—— 异二聚体和同二聚体。它在人体里的 “权力” 很大，能调节先天和适应性免疫系统，还掌控着细胞的生长、凋亡、转移和血管生成等重要过程。在胰腺癌中，NF-κB 的活跃度很高，它的上调和胰腺癌的进展密切相关。比如 CRIP1 这个 “帮手”，会和 NF-κB/p65 “勾结”，增加它的核转移，从而上调 CXCL1/2，吸引髓源性抑制细胞（Myeloid-derived Suppressor Cells，MDSC）迁移，营造出一个对癌细胞有利的免疫抑制性肿瘤微环境。不过，NF-κB 也有 “弱点”，通过调节它，有可能增加胰腺癌细胞的死亡。像 JTC801 这种药物，就能刺激 NF-κB，引发碱中毒细胞死亡（alkaliptosis），抑制肿瘤生长。而且，NF-κB 还和白细胞介素（Interleukin，IL）有着复杂的 “互动” 关系，它们之间形成的反馈回路也影响着胰腺癌的发展。
- 白细胞介素
- IL-1 和胰腺癌：IL-1/IL-1 受体轴就像胰腺癌发展过程中的 “小推手”，它会影响胰腺癌的恶性程度。胰腺癌细胞和巨噬细胞会释放 IL-1α 和 IL-1β，这些物质能刺激癌症相关成纤维细胞分泌 TSLP。一些治疗化合物，比如（-）- 表没食子儿茶素 - 3 - 没食子酸酯（EGCG），可以通过抑制 NF-κB，减少 IL-1RI 的表达，从而削弱 IL-1 的作用，抑制肿瘤发生。另外，肥胖和巨噬细胞引起的炎症会增加患胰腺癌的风险，这其中，巨噬细胞中 FABP4 的表达会通过上调 NLRP3 炎性小体，增加 IL-1β 的水平，促进肿瘤的发生。TNFSF9 这个 “捣蛋分子” 则会通过影响 Src/FAK/p-Akt/IL-1β 轴，加速胰腺癌的转移。
- IL-6 和胰腺癌：研究发现，IL-6 在胰腺癌的发展中扮演着 “帮凶” 的角色。抑制 IL-6 和 PD-L1 可以阻碍胰腺癌的发生，还能增加肿瘤微环境中的 T 细胞数量。IL-6 和相关分子会形成一个 “恶性循环”，促进胰腺癌的进展。胰腺癌细胞会刺激成纤维细胞产生更多的 IL-6，而 IL-6 又会反过来刺激胰腺癌细胞，让它们变得更加 “嚣张”。IL-6 还参与了免疫抑制过程，它能促进髓源性抑制细胞的扩增，为癌细胞营造一个 “安全的避风港”。而且，IL-6 还能通过调节 microRNAs，影响胰腺癌的增殖和转移。
- IL-8 和胰腺癌：吸烟会增加患胰腺癌的风险，这和尼古丁脱不了干系。尼古丁会刺激胰腺癌细胞分泌 IL-8，而 IL-8 会加重癌症介导的恶病质。IL-8 还参与了胰腺癌的转移、代谢、血管生成以及对化疗药物的耐药过程。不过，也有一些 “小卫士” 在对抗 IL-8 的不良作用，比如 miR-623 可以下调 MMP1，抑制 IL-8 介导的癌细胞侵袭。
- IL-10 和胰腺癌：IL-10 对胰腺癌的发展有着双重影响。表达 IL-10 的 CAR-T 细胞可以抵抗功能障碍，增强对包括胰腺癌在内的实体瘤及其转移的抑制作用。但 M2 极化的巨噬细胞却会通过上调 TLR4，增加 IL-10 的表达，诱导上皮 - 间质转化（Epithelial-Mesenchymal Transition，EMT），促进胰腺癌的侵袭。目前，关于 IL-10 在胰腺癌中的作用还需要更多的研究来明确。
- IL-11 和胰腺癌：目前，只有一项研究评估了 IL-11 在胰腺癌中的作用。研究发现，胰腺癌患者体内 IL-11 的水平比健康人高，它有望成为一种可靠的诊断和预后指标。而且，高水平的 IL-11 似乎和较好的预后相关，能提高患者的总生存率。
- IL-17 和胰腺癌：在胰腺癌的肿瘤微环境中，IL-17 就像一个 “活跃分子”，它和周围的细胞、细胞因子相互作用，调节着慢性胰腺炎、腺泡 - 导管化生、胰腺上皮内瘤变（PanIN）和癌症进展等一系列生物学过程。胰腺癌患者外周血和肿瘤微环境中 IL-17 和 Th17 细胞的水平明显升高，并且和癌症的分期有关。因此，IL-17 有可能成为胰腺癌治疗的一个新靶点。
- 趋化因子和胰腺癌：趋化因子在胰腺癌的发生发展过程中也起着重要作用。不同的趋化因子家族对癌症的进展有着不同的影响。比如 CCL2，它的失调和胰腺癌患者的不良预后有关，它能加速免疫细胞向肿瘤微环境的浸润，促进癌细胞的增殖和免疫抑制。而 CXCL12 则比较 “特殊”，它既能抑制胰腺癌的增殖和侵袭，又能在某些情况下促进癌细胞的生长，这取决于它和其他分子的相互作用。趋化因子还参与了胰腺癌的耐药过程，肿瘤分泌的趋化因子会导致癌细胞之间的 “交流” 异常，使它们对化疗药物产生抵抗。
- Toll 样受体和胰腺癌：Toll 样受体（Toll-like Receptors，TLRs）可以调节免疫相互作用，参与肿瘤发生的调节。在胰腺癌中，TLR4 是最常见的失调类型，它和肿瘤的位置、淋巴结转移以及病理分期都有关系。暴露于棕榈酸会增加 TLR4 的表达，促进活性氧（Reactive Oxygen Species，ROS）的产生，激活 NF-κB，进而促进胰腺癌的转移。M2 极化的巨噬细胞会通过刺激 TLR4/IL-10 轴，诱导 EMT，增加胰腺癌的转移和侵袭。不过，抑制 TLR2 和 TLR9 可以阻碍炎症诱导的胰腺癌进展和增殖，而激活 TLR9 则有可能为癌症免疫治疗创造一个有利的微环境。
- TGF-β 和胰腺癌：转化生长因子 -β（Transforming Growth Factor-β，TGF-β）是胰腺癌的 12 条关键通路之一，它参与调节对放射治疗的反应。TGF-β 在胰腺癌中主要参与了两个重要过程 ——EMT 和肿瘤干细胞特性的维持。它能诱导 EMT，促进胰腺癌细胞的肝转移。而且，TGF-β 还能增加 ABCG2、CD24 和 CD44 等干细胞标记物的水平，增强癌细胞的干性。抑制 TGF-β 的活性可以显著阻碍胰腺癌的进展。
- TNF-α 和胰腺癌：肿瘤坏死因子 -α（Tumor Necrosis Factor-α，TNF-α）是一种信号蛋白，它在胰腺癌的发展中扮演着复杂的角色。活化的巨噬细胞等多种细胞会释放 TNF-α，它可以调节细胞凋亡、恶病质和炎症反应等生物学过程。在胰腺癌中，TNF-α 可以通过多种途径促进肿瘤的发展，比如触发癌细胞和癌症相关成纤维细胞释放 Cxcl1，导致 T 细胞功能障碍，促进炎症性癌症相关成纤维细胞的极化。不过，TNF-α 也有抑制肿瘤的一面，它可以触发 M0 巨噬细胞的死亡，从而阻碍胰腺癌的进展。
- 胰腺炎和胰腺癌：胰腺炎分为急性胰腺炎和慢性胰腺炎。急性胰腺炎发病迅速，症状包括严重的上腹部疼痛、恶心、呕吐等，诊断主要依据腹痛、血清脂肪酶或淀粉酶水平升高等标准。慢性胰腺炎则是一种纤维炎症性疾病，由反复的胰腺炎症发作引起，会导致胰腺组织损伤和功能丧失。过去，人们认为慢性胰腺炎和胰腺癌没有关系，但后来的研究发现，它们可能有着共同的起源 —— 腺泡细胞。动物实验和临床研究都表明，胰腺炎，尤其是慢性胰腺炎，会增加患胰腺癌的风险。而且，年龄、胰腺炎的持续时间等因素都和患胰腺癌的风险有关。
- 微生物群和胰腺癌：肠道微生物群原本是人体的 “好朋友”，它们能维持人体的健康平衡。但当微生物群失衡时，就可能引发各种疾病，包括癌症。在胰腺癌中，肠道微生物群的作用备受关注。一些肠道微生物，比如大肠杆菌，会影响化疗药物吉西他滨的疗效，而肿瘤内的细菌也和化疗耐药有关。动物实验表明，肠道微生物群可以促进胰腺癌的发生发展，缺乏微生物群的小鼠患胰腺癌的风险会降低。肠道微生物群的失衡还会引发炎症，一些细菌分泌的物质，比如脂多糖（Lipopolysaccharide，LPS），会刺激免疫反应，促进炎症的发生。而且，胰腺癌患者的肠道微生物群和健康人存在差异，某些口腔微生物的变化和胰腺癌的发生风险有关，这意味着肠道微生物群有可能成为胰腺癌的诊断指标。
研究结论与讨论
这项研究全面而深入地揭示了炎症相关通路和肠道微生物群在胰腺癌进展中的重要作用。炎症在胰腺癌的发生发展过程中就像一个 “幕后推手”，从胰腺炎与胰腺癌的紧密联系，到炎症相关分子通路（如 NF-κB、TGF-β、TNF-α 等）的异常调节，再到炎症状态下肿瘤微环境中各种细胞（如巨噬细胞、癌症相关成纤维细胞）的 “叛变”，都说明了炎症对胰腺癌的影响无处不在。而肠道微生物群则像是胰腺癌发展过程中的 “神秘伙伴”，它不仅参与调节化疗药物的疗效，还通过影响免疫反应和炎症，促进胰腺癌的发生和发展。
这些研究结果意义重大。一方面，为我们理解胰腺癌的发病机制提供了更深入的视角，让我们明白胰腺癌的发生发展是一个多因素、复杂的过程，炎症和肠道微生物群是其中不可忽视的重要环节。另一方面，也为胰腺癌的治疗开辟了新的道路。针对炎症相关通路和肠道微生物群的治疗策略，有望解决目前胰腺癌治疗中面临的耐药、免疫逃逸等难题，提高患者的生存率和生活质量。比如，NF-κB 抑制剂、TGF-β 抑制剂的应用，以及通过粪便微生物群移植、使用益生菌和益生元等方式调节肠道微生物群，都可能成为未来治疗胰腺癌的有效方法。不过，目前这些研究大多还处于基础研究或临床前研究阶段，要真正应用到临床治疗中，还需要更多的研究和探索。但无论如何，这项研究为胰腺癌的治疗带来了新的希望，让我们在攻克胰腺癌的道路上又迈出了坚实的一步。
