综述：解锁 m6A 修饰奥秘：开启肿瘤免疫治疗新征程

为解决肿瘤免疫治疗效果不佳、m6A 修饰与肿瘤免疫关系不明等问题，研究人员开展 m6A 修饰在肿瘤免疫中作用的研究。结果发现其调控免疫细胞功能，靶向 m6A 调节剂可增强 ICI 疗效。推荐阅读，助您把握肿瘤免疫治疗新方向。

　　

在癌症的世界里，肿瘤免疫就像一场复杂的战争。免疫系统本应是身体的忠诚卫士，能识别并消灭那些妄图兴风作浪的肿瘤细胞，这个过程被称为癌症免疫编辑。在免疫编辑中，既有保护身体的机制，也存在促进肿瘤发展的因素。近年来，癌症免疫疗法如癌症疫苗、免疫检查点抑制剂（ICIs）和过继细胞转移疗法等，给癌症治疗带来了新的希望，就像给这场战争带来了新的武器 ，但这些疗法并非对所有患者都有效，还常常会出现治疗耐药的情况，这让科学家们十分头疼。

与此同时，在微观的细胞世界里，有一种名为 N6 - 甲基腺苷（m6A）的 RNA 修饰，它在哺乳动物真核细胞中广泛存在，就像一个隐藏在细胞内的神秘调控者。m6A 修饰发生在特定的序列中，而且这个修饰过程是动态可逆的，有 “作家”（甲基转移酶）负责添加修饰，“读者”（结合蛋白）识别修饰并发挥作用，“橡皮擦”（去甲基化酶）去除修饰。m6A 修饰对 RNA 的代谢影响重大，在多种疾病包括癌症的发生发展中都扮演着重要角色。然而，m6A 修饰与肿瘤免疫之间的关系，以及它对癌症免疫治疗的影响，却像一团迷雾，尚未被完全揭开。

为了探索这团迷雾，研究人员进行了深入研究，并在《Cell Death and Differentiation》期刊上发表了题为 “N6 - methyladenosine (m6A) modification in tumor immunity: mechanisms and therapeutic implications” 的论文。研究发现，m6A 修饰在肿瘤免疫中起着至关重要的作用，通过多种机制影响着肿瘤免疫微环境（TME）中的免疫细胞功能和肿瘤细胞与免疫细胞的相互作用，而且靶向 m6A 调节剂有望提高免疫检查点抑制剂（ICI）治疗癌症的效果，这为癌症免疫治疗开辟了新的方向。

在这项研究中，研究人员采用了多种技术方法。其中，单 - 细胞 RNA 测序技术就像一个微观放大镜，帮助研究人员深入到单细胞层面，分析不同细胞的基因表达情况，从而发现特定细胞亚群及其相关的分子特征；基因编辑技术则如同分子剪刀，能够精准地对特定基因进行敲除或修饰，以此来探究这些基因在肿瘤免疫过程中的具体功能。

下面来详细看看研究的具体成果。

m6A 修饰的过程

m6A 修饰过程十分复杂，涉及多种关键成分。“作家” 们，像甲基转移酶样 3（METTL3）、甲基转移酶样 14（METTL14）等，它们协同工作，在 RNA 上添加 m6A 修饰。“橡皮擦” 包括脂肪量和肥胖相关蛋白（FTO）、AlkB 同源物 5（ALKBH5）等，负责去除 m6A 标记。而 “读者” 如 YT521 - B 同源（YTH）结构域家族蛋白（YTHDF1/2/3）等，会识别甲基化的 RNA，影响 RNA 的命运。不过，目前我们对 m6A 修饰过程的了解还不够深入，比如 “作家” 的多样性和功能，以及 “读者” 的复杂作用，都有待进一步探索。而且，m6A 途径蛋白还受到磷酸化、SUMO 化等多种机制的调节，这些调节机制在肿瘤免疫中的作用也需要深入研究。

m6A 修饰直接调节 TME 中免疫细胞的功能

免疫细胞在肿瘤的发展进程中起着关键作用，而 m6A 修饰参与了肿瘤免疫的多个方面。

• DCs（树突状细胞）：研究发现，DCs 在肿瘤进展中具有双重作用，既可以促进也可以抑制癌症发展。当 DCs 中的 METTL3 被靶向耗尽时，DCs 的成熟会受到影响，刺激 T 细胞反应的能力也会减弱。相反，经典 DCs 中缺乏 m6A 阅读器 YTHDF1，则会增强其对肿瘤抗原的交叉呈递和对 CD8? T 细胞的交叉激活能力。这表明 m6A 修饰在调节 DCs 的激活和肿瘤抗原呈递方面意义重大。
• 肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）：TAMs 在肿瘤微环境中至关重要，具有促癌和抑癌的双重作用。研究人员通过单细胞 RNA 测序发现，肿瘤中存在具有特定 RNA m6A 甲基化表型的 C1q? TAM 亚群。METTL14 缺陷的 TAMs 会损害 CD8? T 细胞的浸润和抗肿瘤反应，而 METTL3 的缺乏会影响巨噬细胞的激活和重编程，这说明 m6A 调节剂对调节 TAMs 功能很关键。
• MDSCs（髓源性抑制细胞）：MDSCs 是一群异质性的免疫细胞，会促进肿瘤的发展。研究表明，YTHDF2 在髓细胞中的耗竭可以增强抗肿瘤免疫，减少肿瘤的放射抗性。此外，H3K18 乳酸化会上调肿瘤浸润髓细胞中的 METTL3，增强 MDSCs 的免疫抑制能力，不过 m6A 甲基化影响肿瘤进展和治疗的具体机制还需要进一步研究。
• NK 细胞（自然杀伤细胞）：NK 细胞是先天免疫系统的重要组成部分，在抗肿瘤反应中发挥着重要作用。研究发现，YTHDF2 在激活的 NK 细胞中表达升高，其缺失会损害 NK 细胞的抗肿瘤和抗病毒功能。METTL3 的表达与肿瘤浸润 NK 细胞的效应分子产生呈正相关，缺失 METTL3 会导致 NK 细胞浸润和功能受损，但其他 m6A 调节剂在 NK 细胞中的作用还不清楚。
• T 细胞：T 细胞是细胞免疫的主要效应细胞，在癌症免疫治疗中具有重要潜力。研究显示，METTL3 在 CD4? T 细胞中的缺失会破坏其稳态和分化，同时影响 Treg 细胞和 T 效应细胞的功能。在 γδ T 细胞中，胃癌细胞来源的外泌体可以调节 m6A 修饰，增强其对胃癌细胞的细胞毒性。这说明 m6A 修饰在调节 T 细胞功能方面发挥着重要作用。
• B 细胞：B 细胞在免疫系统中主要负责体液免疫反应。研究发现，m6A 修饰在调节 B 细胞功能方面发挥着复杂的作用。在 B 细胞急性淋巴细胞白血病中，YTHDC1 通过稳定 KMT2C mRNA 影响 DNA 损伤反应；在弥漫性大 B 细胞淋巴瘤中，NCBP1 增强 METTL3 的催化功能，促进癌细胞增殖，这为通过调节 m6A 修饰增强 B 细胞的抗肿瘤功能提供了潜在的策略。

m6A 甲基化在调节癌细胞与免疫细胞相互作用中的作用

m6A 修饰在调节癌细胞与免疫细胞的相互作用方面也有着重要影响。

• m6A 修饰通过细胞因子调节免疫反应：研究表明，m6A 修饰在调节癌细胞中干扰素（IFN）的产生方面发挥着关键作用，进而影响肿瘤微环境中的免疫反应。例如，YTHDF1 的缺失会导致胃癌细胞中 IFN - γ 受体 1 的过表达，增强 IFN - γ 反应，促进肿瘤细胞上主要组织相容性复合体 I 类（MHC - I）的表达，引发强烈的抗肿瘤反应。此外，在其他癌症中，m6A 修饰也通过调节 IFN 的产生影响免疫反应，这表明增强 m6A 介导的 IFN 信号可能是改善癌症免疫治疗的新途径。除了 IFN，其他细胞因子如 IL - 6 也参与了 m6A 修饰介导的肿瘤免疫反应。
• m6A 修饰通过趋化因子调节免疫反应：趋化因子在调节免疫细胞的迁移和功能方面起着重要作用，m6A 修饰参与了趋化因子的调节。在结直肠癌中，METTL3 的敲低会破坏 m6A 依赖的 BHLHE41 - CXCL1 轴，减少 MDSCs 的积累，促进 T 细胞的激活和增殖，抑制肿瘤进展。在其他癌症中，ALKBH5 等 m6A 调节剂也通过调节趋化因子信号影响免疫细胞的浸润和功能，这表明 m6A 修饰在调节趋化因子介导的免疫反应中发挥着重要作用。
• m6A 修饰通过细胞表面分子调节免疫反应：肿瘤细胞表面的分子，如免疫检查点蛋白 PD - L1 等，对肿瘤免疫起着关键的调节作用。研究发现，m6A 修饰通过多种机制调节 PD - L1 的表达。在乳腺癌、膀胱癌等多种癌症中，METTL3、ALKBH5 等 m6A 调节剂可以直接或间接调节 PD - L1 的表达，影响 T 细胞的活性和肿瘤免疫反应。此外，m6A 修饰还通过调节其他细胞表面分子，如 MHC - I、CD58 等，影响肿瘤免疫反应，这表明 m6A 修饰在调节肿瘤免疫方面具有广泛的作用。
• m6A 修饰通过能量代谢重编程调节免疫反应：代谢重编程是恶性肿瘤的一个重要特征，m6A 修饰参与了肿瘤和免疫细胞的代谢重编程调节。在有氧糖酵解过程中，FTO 介导的 m6A 去甲基化会增强肿瘤细胞中某些转录因子的表达，影响糖酵解代谢，进而影响 CD8? T 细胞的功能。在胆固醇代谢方面，METTL3 增强 NAFLD - HCC 中 SCAP mRNA 的 m6A 甲基化，影响胆固醇代谢，损害 CD8? T 细胞的功能。这表明 m6A 修饰在调节肿瘤免疫代谢方面发挥着重要作用，但对其他代谢途径的影响还需要进一步研究。
• m6A 修饰通过其他机制调节免疫反应：除了上述机制外，m6A 修饰还通过其他机制影响肿瘤免疫。在结直肠癌模型中，ALKBH5 通过 Wnt/β - catenin/DKK1 轴促进 MDSCs 的积累，抑制 NK 细胞和细胞毒性 CD8? T 细胞的功能。在肝癌中，FTO 的缺失会抑制 GPNMB 与 CD8? T 细胞表面受体的相互作用，增强肿瘤浸润 CD8? T 细胞的激活和招募，这表明 m6A 修饰与肿瘤免疫反应之间存在着复杂的相互作用。

m6A 调节剂作为癌症免疫反应的生物标志物

m6A 调节剂在肿瘤免疫反应中的重要作用使其有望成为癌症相关免疫反应的生物标志物。研究人员通过建立 m6Sig 评分系统，发现结直肠癌患者中较低的 m6Sig 评分与较长的生存期、增强的免疫浸润等相关。此外，在胃癌、透明细胞肾细胞癌等多种癌症中，m6A 修饰模式与肿瘤免疫景观也存在着显著的关联。同时，研究还发现 METTL3、ALKBH5、FTO 等 m6A 调节剂的表达与免疫细胞的浸润和癌症患者的生存情况密切相关，这表明 m6A 调节剂可以作为预测癌症预后和免疫治疗反应的潜在生物标志物。

靶向 m6A 调节剂可改善对 ICI 免疫治疗的反应

癌症免疫治疗中，免疫检查点抑制剂（ICIs）虽然取得了一定的成果，但并非对所有患者有效。鉴于 m6A 修饰对免疫细胞浸润和功能的重要影响，靶向 m6A 调节剂可能是提高 ICI 治疗效果的有效策略。研究发现，在多种癌症模型中，敲除 METTL3 或使用其抑制剂 STM2457，能够协同增强抗 PD - 1 治疗的效果，减少 MDSCs 的浸润，增加 CD8? T 细胞的浸润，抑制肿瘤生长。同样，抑制 FTO、ALKBH5 等 m6A 调节剂，以及同时抑制 m6A 阅读器 YTHDF1 和 YTHDF2，都能显著增强癌症对 ICI 治疗的敏感性，这为癌症免疫治疗提供了新的联合治疗策略。

总的来说，这项研究深入探讨了 m6A 修饰在肿瘤免疫中的作用机制。研究发现 m6A 修饰通过多种直接和间接机制调节肿瘤微环境中的免疫细胞功能，以及癌细胞与免疫细胞的相互作用。而且，靶向 m6A 调节剂能够增强免疫检查点抑制剂的治疗效果，这使得 m6A 修饰成为癌症免疫治疗中极具潜力的生物标志物和治疗靶点。

不过，目前该领域仍面临一些挑战。例如，相关研究的肿瘤样本数量有限，可能导致结果不准确；m6A 修饰影响肿瘤免疫反应的分子机制还未完全明确，像 m6A 修饰对其他免疫检查点分子的调节作用还不清楚；m6A 修饰在其他癌症免疫疗法中的作用也需要进一步验证。尽管如此，将 m6A 抑制剂与 ICI 疗法相结合的治疗策略展现出了良好的前景，未来需要更多的临床研究来证实其在人体中的疗效。相信随着研究的不断深入，m6A 修饰在癌症免疫治疗领域将发挥更大的作用，为癌症患者带来更多的希望。