雾化吸入沙棘籽油：开启阿尔茨海默病治疗新希望？

为解决阿尔茨海默病（AD）治疗难题，山东大学研究人员开展雾化吸入沙棘籽油（SSO）对 AD 影响的研究。结果显示，雾化吸入 SSO 可改善 APP/PS1 小鼠症状。该研究为 AD 治疗提供新思路，值得科研读者一读。

　　

在人口老龄化的大背景下，阿尔茨海默病（AD）逐渐成为影响老年人生活质量的重要因素。它就像大脑中的 “橡皮擦”，一点点抹去患者的记忆和认知能力。AD 的主要特征是细胞外 β - 淀粉样蛋白（Aβ）斑块和神经原纤维缠结（NFTs）在神经元内沉积。Aβ 由淀粉样前体蛋白（APP）经 β 和 γ 分泌酶作用产生 Aβ40/42，其中 Aβ42 会形成致密的纤维状神经炎性斑块，吸引炎症细胞和小胶质细胞，最终导致大量神经元死亡。

不仅如此，APP 还会影响乙酰胆碱酯酶（AChE）的表达，AD 患者的谷氨酸转运蛋白功能和表达也出现异常，导致谷氨酸增多，引发兴奋性毒性和神经退行性变。目前，AD 的主要治疗药物是抗胆碱酯酶抑制剂和 N - 甲基 - D - 天冬氨酸（NMDA）受体调节剂，但这些药物通过口服给药时，会受到肠道、肝脏和肾脏的首过消除效应影响，而且血脑屏障的存在使得到达病灶的药量大大减少。增加口服剂量又会带来肝毒性、胃肠道不适等一系列不良反应，就像 “按下葫芦浮起瓢”，治疗效果大打折扣。

在这样的困境下，山东大学的研究人员在《Scientific Reports》期刊上发表了题为 “Nebulized inhalation of seabuckthorn seed oil alleviates Alzheimer’s disease-like pathology in APP/PS1 mice” 的论文。他们发现雾化吸入沙棘籽油（SSO）或许能为 AD 治疗带来新的希望。这一研究成果为 AD 的治疗开辟了新的途径，有望改善患者的生活质量，减轻家庭和社会的负担。

研究人员在这项研究中用到了好几种关键技术方法。他们利用莫里斯水迷宫实验，来观察小鼠的学习和记忆能力变化；借助 7.0T MRI 扫描和 BOLD 分析，监测小鼠大脑神经活动；运用 ELISA 试剂盒检测血清和脑匀浆中的炎症因子；通过对脑和肺组织进行 H&E、Nissl 等多种染色，观察组织病理变化；提取粪便微生物 DNA，分析肠道菌群的多样性和组成 。

下面咱们详细看看研究结果：

1. SSO 的理化性质、雾化浓度和成分测定：室温下，SSO 是一种棕黄色至棕红色的透明油状液体，密度为 0.85 g/mL，有油腻的气味，加热雾化时会产生白色烟雾，形成直径 3 - 5μm 的液体油滴。经检测，其中含有芦丁、槲皮素等多种成分。研究人员通过定制的加热装置和电子吸烟机，将 SSO 加热到 220°C 后泵出，使小鼠吸入，最终达到约 0.85μg/L 的有效浓度。
2. SSO 对行为缺陷和认知功能的影响：在莫里斯水迷宫实验中，连续 4 天的训练显示，AD + NS 组小鼠找到隐藏平台的时间比 WT + NS 组长，说明 AD 小鼠的空间学习能力较差。而 AD + SSO 组小鼠找到平台的时间明显缩短。在第 5 天的空间探索实验中，AD 小鼠在目标象限的穿越次数、停留时间和总移动距离都较低，表明它们的空间记忆存在障碍。但吸入雾化 SSO 后，这些指标都有显著改善，就像给迷路的小鼠点亮了一盏灯，让它们能更好地找到方向。
3. SSO 对 BOLD 信号的影响：研究人员对小鼠进行 7.0T MRI 扫描和 BOLD 分析后发现，与 C57 小鼠相比，AD 小鼠的杏仁核、无名质等多个脑区的低频振荡幅度（ALFF）和区域同质性（ReHo）信号降低。而接受 SSO 治疗后，杏仁核、尾状核等脑区的信号有所增加。这说明 SSO 可能通过调节这些脑区的神经活动，改善 AD 小鼠的大脑功能。
4. SSO 对神经病理学的影响：H&E 和 Nissl 染色结果显示，AD + NS 组和 AD + Solvent 组的海马神经元减少，细胞排列紊乱，而 SSO 吸入可部分恢复海马形态。刚果红染色和 Aβ 蛋白染色发现，AD 小鼠海马区有大量淀粉样沉积和 Aβ 蛋白沉积，SSO 吸入后显著减少。此外，AD 小鼠海马中酪氨酸羟化酶的平均荧光强度较低，SSO 吸入使其明显增加。这表明 SSO 能有效减轻 AD 小鼠的神经病理损伤。
5. 血清和脑匀浆中的炎症水平：ELISA 检测发现，AD 小鼠血清和脑匀浆中的白细胞介素 - 6（IL - 6）、IL - 17、肿瘤坏死因子 - α（TNF - α）、IL - 1β 等炎症因子水平升高，乙酰胆碱（ACh）水平降低。吸入 SSO 后，这些炎症因子水平显著降低，ACh 水平升高，效果与传统药物相当，说明 SSO 具有良好的抗炎作用。
6. SSO 对肺组织的安全性：对肺组织进行 H&E 染色和 IL - 6、TNF - α 水平评估发现，AD 小鼠的肺结构完整，溶剂组有损伤，而 SSO 吸入改善了病理损伤，降低了 IL - 6 浓度，证明 SSO 对肺组织是安全的。
7. SSO 对肠道菌群的影响：通过对肠道菌群的分析，发现 AD 小鼠的肠道菌群多样性受损。吸入 SSO 后，Chao1 指数、Shannon 指数和 Simpson 指数显著增加，说明 SSO 改善了肠道菌群的多样性和均匀度。在门水平上，SSO 使放线菌门和变形菌门的丰度降低，疣微菌门的丰度增加；在属水平上，双歧杆菌属、普雷沃氏菌属和阿克曼菌属的丰度增加，颤螺旋菌属的丰度降低。这表明 SSO 可以重塑 AD 小鼠的肠道菌群。

综合来看，这项研究得出结论：雾化吸入 SSO 可改善 APP/PS1 小鼠的行为和认知能力，降低血清和脑匀浆中的炎症因子水平，减轻脑组织病理损伤，减少 Aβ 蛋白水平、淀粉样沉积和酪氨酸羟化酶，改变部分脑区的 BOLD 信号，恢复肠道菌群多样性，增加益生菌相对含量，且对肺组织炎症水平无明显影响 。

在讨论部分，研究人员提到，沙棘在亚洲和欧洲作为药用和营养补充剂已有数百年历史，其油中含有多种生物活性成分。之前有研究表明沙棘多糖、黄酮类等成分对改善认知和减轻炎症有作用，但雾化吸入沙棘籽油治疗 AD 的效果尚未被研究。此次研究首次证实了雾化吸入 SSO 治疗 AD 小鼠的有效性和可行性，为 AD 治疗提供了新的给药途径。

此外，研究还发现 AD 进程中肠道菌群会发生变化，影响中枢神经系统，而雾化吸入 SSO 可使 AD 小鼠的肠道菌群多样性恢复。不过，研究中使用的 VG 和 PG 作为溶剂，其安全性虽有争议，但在本研究中 SSO 表现出的抗炎活性降低了肺部炎症反应。未来，研究人员将进一步优化溶剂组成，探索 SSO 对其他神经系统疾病的治疗和预防作用。

这项研究意义重大，它为 AD 的治疗提供了新的方向和方法，让我们看到了雾化吸入 SSO 在治疗 AD 方面的潜力。同时，也为后续研究奠定了基础，有望推动 AD 治疗领域的进一步发展，给众多 AD 患者带来新的希望。