蝙蝠独特免疫机制：病毒耐受与炎症调控的奥秘

《mBio》：Bat adaptations in inflammation and cell death regulation contribute to viral tolerance

这篇综述聚焦蝙蝠，揭示其耐受病毒感染、调控炎症的免疫机制，对防控疾病意义重大。

　　### 引言
近年来，大流行病和病毒爆发的频率增加，人畜共患病传播成为人类病毒爆发的主要原因，约 60% 的人类传染病源自动物，其中蝙蝠和鸟类是致病性 RNA 病毒的主要宿主。尽管携带多种病毒，蝙蝠感染后却通常症状轻微，这引发了对其免疫适应机制的研究兴趣。蝙蝠是翼手目动物，种类繁多，具有独特的飞行能力，这使其代谢需求增加，同时拥有比相似体型哺乳动物更长的寿命。这些特征可能与其容纳病毒而不患严重疾病的能力相关。

蝙蝠适应病毒感染和减轻炎症的机制

一些蝙蝠物种能携带如 SARS-CoV-2 和 Nipah 病毒等，长期的病毒共存可能对蝙蝠基因组施加了选择压力，与先天免疫系统相关的基因可能反映了这种进化压力。模式识别受体（PRRs）可检测病原体相关分子模式（PAMPs）和损伤相关分子模式（DAMPs），激活先天免疫反应。蝙蝠的先天免疫机制存在多种适应性变化，例如，某些蝙蝠的肾脏细胞组成性表达 IFNα 和干扰素刺激基因（ISGs），有助于控制病毒复制。

同时，蝙蝠的炎症小体激活受到抑制，NLRP3（nucleotide-binding and oligomerization domain [NOD], leucine-rich-repeat-containing family [LRR], and pyrin domain-containing protein 3）表达和功能减弱，这可能是其作为病毒宿主的关键因素。飞行导致蝙蝠产生大量活性氧（ROS），而其先天免疫机制已进化出耐受这些应激源的能力，避免免疫过度激活和炎症途径的诱导。此外，部分蝙蝠的 DNA 感知途径发生改变，减少了由受损 DNA 引起的炎症，还可能进化出了强大的 DNA 修复机制来应对飞行产生的 ROS。

细胞死亡、炎症小体激活与病毒发病机制

调节性细胞死亡（RCD）是机体抵御病原体感染的第一道防线，PRRs 激活后可引发包括坏死性凋亡（necroptosis）、焦亡（pyroptosis）和 PANoptosis 等炎症性 RCD 途径，这些途径与非炎症性的凋亡不同。坏死性凋亡和焦亡会导致细胞肿胀、细胞膜通透性增加，并释放 DAMPs 和细胞因子，促进炎症反应。在病毒感染时，这些反应在一定程度上有助于清除病毒，但过度或不受控制的细胞死亡和炎症会加重人类和小鼠的疾病严重程度。

炎症小体是由 PRR 分子、衔接蛋白和半胱天冬酶组成的多蛋白复合物，可激活焦亡并释放促炎细胞因子。Gasdermin（GSDM）家族蛋白是焦亡的唯一执行者，其中 Gasdermin D（GSDMD）在病毒感染中起关键作用。GSDMD 被激活后，其 N 端结构域会在细胞膜上形成孔道，促进 IL-1β 和 IL-18 等细胞因子的释放和细胞的渗透裂解。此外，坏死性凋亡由特定受体如肿瘤坏死因子受体 1（TNFR1）、Toll 样受体（TLRs）和 Z-DNA 结合蛋白 1（ZBP1）激活，关键分子包括受体相互作用蛋白激酶 1（RIPK1）、RIPK3 和混合谱系激酶结构域样假激酶（MLKL）。PANoptosis 则是由 PANoptosome 触发的炎症性细胞死亡途径，有助于清除病毒复制位点，但过度激活也会导致组织损伤。

蝙蝠调节炎症小体和细胞死亡途径的适应机制

过去十年的研究表明，蝙蝠的炎症小体适应在减轻促炎反应中起关键作用。在 Pteropus alecto 中，NLRP3 炎症小体的激活在转录和蛋白质水平均受到抑制，且炎症小体激活的缺失对病毒载量影响较小。多种蝙蝠基因组分析发现，它们完全缺失了 PYHIN 基因家族，这可能减少了炎症小体的激活和下游炎症反应。此外，蝙蝠的 caspase-1 和 IL-1β 在不同程度上功能失调，进一步削弱了炎症反应。

蝙蝠还拥有独特的 ASC2 变体，能抑制炎症小体，减轻炎症。在坏死性凋亡方面，虽然相关蛋白在蝙蝠中存在，但研究表明其可能通过不同机制调节该途径以防止局部炎症，RIPK3 和 MLKL 的正选择可能是对病原体的一种适应。此外，蝙蝠 GSDMD 在关键残基处发生突变，可能限制了孔道形成和焦亡，影响免疫反应，但具体机制仍需进一步研究。

蝙蝠调节其他炎症信号通路以限制炎症的适应机制

蝙蝠在其他关键炎症信号通路中也存在独特适应。例如，Tadarida brasiliensis 的 STING 蛋白发生突变，减弱了其磷酸化和激活下游分子的能力，减少了 IFN 反应，避免过度检测细胞质 DNA 引发的炎症。同时，某些蝙蝠的 IFN 和 ISGs 基础表达水平较高，且 IFNα 和 IFNω 的组成在不同物种中存在差异，反映了其对不同生态位和病毒暴露的适应。

转录因子 IRF7 和 IRF3 在蝙蝠的 IFN 反应中起关键作用，IRF3 的正选择使其能快速激活干扰素，赋予抗病毒能力。此外，c-REL 基因在蝙蝠中被正选择，可抑制 TNFα 表达，减少炎症风险。蝙蝠还通过增强自噬、高表达 ABCB1 转运蛋白、独特的自然杀伤细胞受体、抗体结合和主要组织相容性复合体（MHC）分子等方式，调节免疫反应，维持与病毒的共生关系。

蝙蝠减轻组织损伤的机制

蝙蝠能够在持续感染病毒的情况下减轻组织损伤和炎症。研究发现，多种病毒在不同蝙蝠物种中能高效复制，但不引起明显疾病症状。例如，MERS-CoV 在牙买加果蝠中复制时，蝙蝠无明显疾病症状；H1N1 和 H3N2 病毒在 Carollia perspicillata 气道类器官中复制时，H1N1 虽病毒载量高，但引起的组织损伤小于 H3N2。

埃及果蝠感染 Marburg 病毒时，仅出现轻微组织损伤，其免疫系统能在控制感染的同时避免广泛组织损伤。此外，蝙蝠感染狂犬病病毒、Nipah 病毒等通常也无症状或症状轻微，不过不同病毒变体可能导致不同的感染结果，如 Jamaican fruit bats 感染不同狂犬病病毒变体时，症状和免疫反应存在差异。

蝙蝠有效处理 ROS 和防止 DNA 损伤的策略

蝙蝠的飞行活动使其面临高代谢压力和氧化应激，但它们进化出了独特的机制来应对。许多线粒体和核编码的 OXPHOS 基因在蝙蝠中受到正选择，优化了其处理飞行产生的高 ROS 的能力。例如，Myotis lucifugus 产生的过氧化氢较少，这可能与其延长的寿命有关。

尽管蝙蝠的抗氧化酶活性与其他小型哺乳动物相似，但其蛋白质羰基水平较低，表明其经历的氧化损伤较少，蛋白质稳态更有效。研究还发现，蝙蝠在细菌和真菌感染时的氧化损伤比病毒感染时更严重，这可能与病毒感染时的免疫调节机制有关。

结论

蝙蝠研究近年来因蝙蝠作为高致病性病毒宿主的角色而备受关注。其独特的生物学特征和免疫机制使其能耐受高病毒载量而不患严重疾病。目前的基因组计划和多组学研究为深入了解蝙蝠宿主相互作用提供了数据支持。

然而，关于蝙蝠免疫适应的进化以及 GSDMD 在蝙蝠免疫中的具体作用仍有待进一步研究。了解蝙蝠的免疫机制不仅有助于理解病毒的进化和人畜共患病的传播，还为开发治疗人类病毒感染、癌症、衰老和其他炎症性疾病的策略提供了宝贵的见解。