惊！异维 A 酸或被重新 “定罪”：多次诱发胰腺炎，药物毒性分类亟待改写

为明确异维 A 酸与胰腺炎的关系及优化药物毒性分类问题，研究人员开展相关病例研究。结果显示异维 A 酸应被认定为 I 类胰腺毒性药物。该研究对指导临床合理用药意义重大，强烈推荐科研读者一读。

　　

在医学的广阔领域中，急性胰腺炎是一个备受关注的病症。它是一种胰腺的炎症反应，患者常常会出现腹痛症状，同时血液中胰腺酶的含量也会升高。可别小瞧了这个病，它的发病原因十分复杂，就像一团难以解开的乱麻。在欧洲，胆结石堵塞胆管和胰管是导致急性胰腺炎最常见的原因，但除此之外，酗酒、高血脂（甘油三酯＞1000mg/dL ）、高钙血症、外伤、感染、自身免疫性疾病，甚至一些医疗操作比如内镜逆行胰胆管造影术，都可能引发急性胰腺炎。而且，还有一个容易被忽视的因素 —— 药物。

你可能想不到，有超过 100 种药物都被怀疑和急性胰腺炎的发生有关。但想要确定某种药物就是 “罪魁祸首” 可不容易。一方面，药物引发胰腺炎的时间很不固定，有的在开始用药几周内，因为免疫介导的不良反应就发病了；有的却在用药几个月后，由于药物有毒代谢产物慢慢积累才出现症状。另一方面，要排除其他所有可能的病因几乎是不可能的，毕竟致病因素实在太多了。更让人无奈的是，虽然药物性胰腺炎已经被大家认可，但临床医生在诊断时却常常忽略它，要知道，42% 首次因急性胰腺炎住院的患者都正在服用可能损伤胰腺的药物呢！

在众多药物中，异维 A 酸（Isotretinoin，也叫 13 - 顺式维甲酸，是一种和维生素 A 相关的药物）很值得关注。它用途广泛，不仅能治疗严重的痤疮，还能预防鳞状细胞癌，甚至在其他癌症的治疗中也能发挥作用，在治疗一些罕见皮肤病如丑角样鱼鳞病和板层状鱼鳞病时也会用到它。不过，它的不良反应也不少，嘴唇干裂、皮肤干燥脆弱、对光敏感、肌肉疼痛、头痛、骨质增生、骨骺过早闭合，还有可能引发精神疾病，最严重的是它和维甲酸结构相似，可能导致胎儿畸形。奇怪的是，急性胰腺炎并不在它常见的不良反应列表里，在药物性胰腺炎的分类中，异维 A 酸也仅仅被归为可能对胰腺有毒性的药物（III 类）。

为了进一步探究异维 A 酸和急性胰腺炎之间的关系，研究人员展开了深入研究。这项研究成果发表在《Journal of Medical Case Reports》期刊上，论文题目是《Recurrence of pancreatitis after isotretinoin rechallenge: a case report and review of the literature》 。研究人员通过这一病例研究得出结论：异维 A 酸应该被明确认定为对胰腺有严重毒性的 I 类药物，在使用这种药物治疗的患者发生急性胰腺炎时，必须考虑到它的致病可能性。这一结论意义重大，因为药物性胰腺炎越来越常见，及时更新药物分类有助于医生和患者更好地了解药物风险，在使用新药时能更合理地评估收益和风险的平衡。

那么，研究人员是怎么开展这项研究的呢？其实，他们采用的方法并不复杂，主要就是详细记录和分析病例。通过对患者的症状、病史、各项检查结果进行仔细观察和整理，一步步探究异维 A 酸和急性胰腺炎之间的联系。

下面我们来看看具体的研究结果。

病例介绍

有一位 20 岁的比利时小伙子，他既没有胰腺炎的家族病史，自己之前也没得过胰腺炎。有一天，他突然因为腹部剧痛来到了急诊科。当时他的各项生命体征和临床检查看起来还算正常，只是几天前喝了大概 5 - 6 瓶啤酒。他正在服用的药物只有用于治疗痤疮的异维 A 酸，每天口服 10mg。经过血液检查和腹部盆腔扫描，发现他患上了 D 级急性水肿性胰腺炎，于是就住院接受补液和止痛治疗。医生为了找出病因，做了腹部超声、血液检查，排查了阻塞性、代谢性（高血脂、高钙血症）、自身免疫性（抗核抗体、抗中性粒细胞胞浆抗体 ANCA、抗酿酒酵母抗体 ASCA、免疫球蛋白 G4（IgG4））等各种可能的原因，但一无所获。最后，医生推测这次急性胰腺炎可能和近期饮酒有关，患者在 3 天后出院，还安排了消化内科的随访。在这个过程中，患者自己停掉了异维 A 酸，当时大家都没怀疑是这个药导致了胰腺炎。

1 个月后，小伙子做了上消化道超声内镜检查，结果一切正常。由于恢复得不错，后续就没有再做其他检查，消化内科的随访也结束了。可谁能想到，2.5 年后，他又因为和之前相似的腹痛来到了急诊科。这次他已经口服异维 A 酸 10mg / 天将近 1.5 年了，而且已经好几个星期没碰过酒。血液检查发现他的脂肪酶高出正常水平三倍多，这表明他又患上了急性胰腺炎，于是再次住院。医生又给他做了腹部盆腔扫描、腹部超声、超声内镜等一系列检查，结果所有影像学检查都没发现异常。在生物学检查方面，医生更是进行了全面的排查，代谢性、感染性、自身免疫性（ANCA、ASCA、抗核抗体、IgG4）、自身炎症性、肿瘤性，甚至还检查了是否有基因突变（寻找 CFTR、CTRC、PSTI、SPINK1、CaSR、CLDN2、CPA1 和 PRSS1 基因的突变），连卟啉病和血管性水肿都查了，结果全部都是阴性。由于恢复良好，患者 3 天后出院，这次因为找不到其他病因，医生怀疑是药物性胰腺炎，就建议他停掉异维 A 酸。

之后的几周，患者又做了胰腺磁共振成像（MRI），还进行了促胰液素刺激试验，依然没有发现胰腺分裂或其他异常。在接下来的 3 个月、6 个月复查中，患者都没有再出现胰腺炎的症状。

2 年后，因为严重的痤疮，小伙子和医生商量后，决定重新使用异维 A 酸治疗，但这次换成了外用的剂型。可没想到，15 天后，他又因为胰腺炎来到了急诊科。这一次，同样没有其他诱发因素，比如饮酒或服用其他药物。发病 48 小时后做的腹部盆腔扫描显示他患的是 B 级急性胰腺炎，没有其他异常。考虑到刚重新使用异维 A 酸不久，医生只做了一些基本检查来排除代谢性、感染性、自身免疫性和自身炎症性病因。患者恢复得不错，48 小时后就出院了，医生还特别叮嘱他以后千万不能再用异维 A 酸了。后来，在 3 个月、6 个月、12 个月的复查中，患者一直都很好，再也没有胰腺炎发作。患者的这些经历都被详细记录在了一张时间轴图表上，方便研究人员观察和分析。

讨论

异维 A 酸导致的胰腺炎其实并不常见。研究人员查阅了 1960 年到 2023 年 1 月的文献（包括 MEDLINE、Embase 数据库和一些灰色文献），发现只有 15 篇论文报道了 30 例和异维 A 酸相关的胰腺炎病例。这些病例中，男女患病比例一样，胰腺炎发作前使用异维 A 酸的平均时长是 3.39 个月，平均剂量是 34.29mg / 天，其中有 5 例可能是因为高血脂引发的胰腺炎，不过所有病例都没有出现死亡或严重并发症。

从这些病例来看，急性胰腺炎的发生似乎有两种机制：一种和高血脂有关，但比较少见；另一种更常见，是由特殊的个体反应引起的，而且有时在开始用药很长时间后才发病。尽管已经有不少病例被报道，但在药物性胰腺炎的分类中，异维 A 酸还是被归为 III 类药物。

而这次研究的病例很特殊，患者没有高血脂，两次重新使用异维 A 酸后都引发了胰腺炎，经过大量生物学和影像学检查，也没有发现其他导致急性胰腺炎的原因。更重要的是，这是第一个有记录的外用异维 A 酸引发急性胰腺炎的病例。

目前，胰腺毒性药物的分类主要依据 1980 年 Mallory 等人提出的标准，这个标准有四条：一是在用药期间发生胰腺炎；二是排除其他胰腺炎病因；三是停药后胰腺炎症状缓解；四是重新用药后胰腺炎复发。根据这些标准，药物和胰腺炎的关系分为确定、可能、疑似三类。如果四条标准都满足，就是确定的关联；除了重新用药这一条，其他都满足，就是可能的关联；如果证据不完整或者相互矛盾，就是疑似关联。按照这个标准，异维 A 酸应该被归为 I 类。后来，Trivedi 等人又提出了一种新的分类方法，根据文献中报道的病例数量来分类：报道病例超过 20 例，且有不止一例重新用药后出现胰腺炎的，属于 1 类；报道病例在 10 - 20 例之间，无论是否有重新用药后发病的情况，属于 2 类；报道病例少于 10 例的，属于 3 类。按照这种新分类，异维 A 酸同样属于 1 类胰腺毒性药物。

研究结论和意义

综合这次的病例研究和以往的文献，研究人员得出结论：异维 A 酸应该被明确认定为 I 类胰腺毒性药物。这个结论可不是小事，药物性胰腺炎的发病率在不断上升，及时更新药物分类对于医生和患者来说至关重要。把异维 A 酸重新分类为 I 类药物，能让临床医生更加重视这个并不罕见的并发症，在给患者使用异维 A 酸时，会更加谨慎地评估风险，提前告知患者可能存在的危险，从而更好地保障患者的健康。这也提醒我们，医学研究是一个不断探索和完善的过程，只有通过对每一个病例的细致研究，才能更准确地认识疾病和药物之间的关系，为临床治疗提供更可靠的依据。