《npj Breast Cancer》二十年乳腺癌脑转移研究大揭秘：治疗变革下，为何仅 HR-/HER2 + 患者生存期显著提升？

为探究乳腺癌脑转移（BCBMs）治疗策略变化对患者结局的影响，意大利和法国多家机构研究人员开展相关研究。结果发现仅 HR-/HER2 + 患者总生存期改善。该研究对优化治疗、评估预后意义重大，值得科研读者一读。

　　

在女性健康领域，乳腺癌（Breast Cancer，BC）就像一个 “难缠的敌人”，它是全球女性中最常见的癌症，也是癌症相关死亡的主要原因之一。每年，都有大量女性因乳腺癌失去生命，这个数字令人触目惊心。而脑转移（Brain Metastases，BMs）作为转移性乳腺癌常见且棘手的并发症，更是雪上加霜。大约 30% - 50% 的人表皮生长因子受体 2 阳性（Human Epidermal Growth Factor Receptor 2 - positive，HER2+）和三阴性转移性乳腺癌患者，在患病过程中会出现中枢神经系统受累的情况，这大大增加了患者的死亡风险。

随着医疗技术的发展，乳腺癌脑转移的治疗策略在不断进步。局部治疗方面，立体定向放射外科逐渐成为热门选择，它能避开全脑放疗（Whole - Brain Radiotherapy，WBRT）带来的神经认知功能下降风险，而且在中枢神经系统病情进展时还能重复使用。全身治疗上，越来越多对脑转移有活性的药物涌现，比如抗 HER2 疗法等靶向药物，在脑转移治疗中展现出了一定的效果。

可问题来了，这些治疗上的改变，在现实生活中真的让患者受益了吗？长期来看，患者的生存结局有没有得到改善呢？之前的研究并没有给出明确答案。为了解开这些谜团，来自意大利帕多瓦肿瘤研究所、法国蒙彼利埃癌症研究所和法国尼斯安托万?拉卡桑中心的研究人员，在《npj Breast Cancer》期刊上发表了一篇名为 “Two decades of breast cancer brain metastases: changes in clinicopathological characteristics, treatments, outcomes and prognostic factors in a multicentric real - world cohort” 的论文。他们通过研究发现，虽然乳腺癌脑转移的治疗在过去二十年有了很大变化，但总体人群的总生存期（Overall Survival，OS）并没有显著改善。不过，HR-/HER2 + 亚型的乳腺癌脑转移患者总生存期有明显提升，这可能得益于具有颅内活性的抗 HER2 疗法越来越多。此外，研究还发现一些预后因素发生了变化，这对后续的临床治疗和评估意义重大。

这项研究采用了回顾性研究的方法。研究人员从 2000 年到 2022 年，在上述三个机构中，收集了连续确诊为乳腺癌相关脑转移的患者资料。他们按照脑转移诊断年份，把患者分成了三组：2000 - 2007 年为 A 组，2008 - 2014 年为 B 组，2015 - 2022 年为 C 组。为了确保研究的准确性和规范性，他们制定了严格的纳入和排除标准，比如要组织学证实为乳腺癌、年龄≥18 岁、通过增强脑部 CT 扫描或脑部磁共振成像确诊脑实质转移等。之后，他们从病历中收集了患者的各种数据，包括人口统计学、临床病理和治疗数据等。在统计分析时，运用了卡方（χ2）检验、Kruskal - Wallis 检验、Kaplan - Meier 方法和 Cox 回归模型等，来研究各种变量之间的关系以及对患者生存情况的影响 。

下面我们来看看具体的研究结果：

患者特征

研究人员一共找到了 779 名乳腺癌脑转移患者，A 组有 241 人，B 组 323 人，C 组 215 人。这些患者确诊脑转移时的中位年龄是 55 岁，而且三个组里都有不少患者年龄小于 50 岁。在肿瘤类型方面，大部分患者得的是浸润性非特殊型癌，并且肿瘤多为 3 级，随着时间推移，3 级乳腺癌患者的比例还在显著增加。乳腺癌的亚型分布也有变化，HR + 乳腺癌患者的比例逐渐上升，从 A 组的 49.8% 增加到了 C 组的 63.6%。同时，新诊断为转移性疾病的患者比例在上升，而在首次诊断转移性乳腺癌时就发现脑转移以及脑转移诊断时伴有颅外疾病的患者比例相对稳定。另外，患者的身体状况也有改善，C 组中体能状态评分（KPS）在 90 - 100 的患者比例明显高于 A 组，而且 C 组中诊断出单个脑转移病灶的患者比例也有增多的趋势。

脑转移诊断后的治疗

在治疗手段上，三个时间段内接受神经外科手术的患者比例没什么变化，但立体定向放疗的使用显著增加，全脑放疗的使用则明显减少。而且，体能状态好的患者更倾向于接受立体定向放疗。全身治疗方面，化疗的使用比例没有明显改变，HR + 乳腺癌患者接受内分泌治疗的比例有所上升，而 HER2 + 乳腺癌患者在脑转移诊断后接受至少一种抗 HER2 疗法的比例大幅增加，并且近年来接受的抗 HER2 治疗线数也增多了。

总生存期

研究结束时，大部分患者（91.7%）已经去世。从整体研究队列来看，三个时间段内患者从首次脑转移诊断后的总生存期没有显著差异。不过，当单独分析不同乳腺癌亚型时，惊喜地发现 HR-/HER2 + 乳腺癌患者的总生存期有显著改善，中位总生存期从 A 组的 8.7 个月，提升到 B 组的 10.1 个月，再到 C 组的 23.7 个月，而其他亚型患者的总生存期没有明显变化。在所有患者中，脑进展（包括已治疗病灶进展和新病灶出现）始终是主要死因，各亚型分析结果也是如此。

预后因素的演变

研究人员还评估了相关临床病理因素的预后影响是否随时间变化。结果发现，年龄、KPS 和脑转移数量等因素在三个时间段内都一直有着比较稳定的预后影响。HER2 阳性在 A 组没有预后作用，但在 B 组和 C 组成为了很强的阳性预后因素。新提出的更新版乳腺癌 GPA 评分在三个时间段都有预后价值，而且在 B 组和 C 组，相关曲线的区分度更明显，这可能和近年来评分中 HER2 阳性和脑转移数量等因素的预后价值增加有关。

从这次研究中可以看出，乳腺癌脑转移患者的临床病理特征、治疗方式、生存结局和预后因素在过去二十年都发生了变化。治疗方面，局部和全身治疗都有显著进展，像立体定向放疗增多、抗 HER2 疗法使用增加等。然而，总体人群的总生存期并没有明显改善，只有 HR-/HER2 + 亚型患者的总生存期显著延长，这主要得益于抗 HER2 疗法的进步，尤其是那些有颅内活性的药物。对于 HR+/HER2 + 亚型患者总生存期未改善的情况，可能和脑转移发展的时间、该亚型的生物学异质性有关。而 HR+/HER2 - 和三阴性乳腺癌患者，虽然全身治疗有进展，但由于一些新疗法应用时间短等原因，目前还没看到总生存期的获益。

另外，预后因素的演变也很值得关注。HER2 阳性从没有预后作用到成为重要的预后因素，这再次证明了抗 HER2 治疗的重要性。这也提醒我们，随着治疗手段的不断发展，需要重新评估预后评分，以便更准确地预测患者的病情和制定治疗方案。

当然，这项研究也有一些不足。比如回顾性研究的性质导致部分数据收集不完整，像诊断脑转移的影像学方法数据缺失，可能影响对检测率和治疗决策的评估。而且一些特定亚组患者数量少，研究中心数量有限，可能会限制研究结果的普遍性。不过，它的优点也很突出，研究涵盖了大量患者和长达 20 多年的时间跨度，收集的临床和病理数据很全面，为综合评估治疗进展、临床结局和预后因素提供了有力支持。

总的来说，这项研究为我们深入了解乳腺癌脑转移提供了重要依据，它让我们看到了治疗的进步和不足，明确了不同亚型患者的生存差异，也让我们意识到重新评估预后因素的重要性。未来，还需要更多的研究来进一步优化乳腺癌脑转移的治疗策略，提高患者的生存质量和生存期，为广大乳腺癌患者带来更多的希望。