惊！短链脂肪酸或是 HIV 相关神经认知障碍的关键 “密码”，有望成诊疗新靶点

为探究 SCFAs 在 HAND 中的作用，北京佑安医院的研究人员开展相关研究，发现 HAND 患者血浆 SCFAs 及产生菌减少，其与炎症因子和认知功能相关。该研究为 HAND 诊疗提供新思路，值得科研人员一读。

　　

在神经科学的奇妙世界里，微生物群 - 肠 - 脑轴（一个连接肠道和大脑的复杂双向通信网络）逐渐成为研究热点。越来越多的证据表明，它与各种神经认知障碍息息相关，像阿尔茨海默病（AD）、帕金森病（PD）这些大家耳熟能详的疾病，都和这个神秘的轴有着千丝万缕的联系。而肠道微生物群产生的代谢物，更是其中的关键角色，它们如同隐藏在幕后的操纵者，通过免疫、神经和内分泌等多种途径，默默调控着大脑的功能。

人类免疫缺陷病毒（HIV）相关神经认知障碍（HAND）也不例外，它同样受到微生物群及其代谢物的影响。之前的研究已经关注到了 HAND 患者的肠道微生物群和血浆代谢组学，发现肠道微生物群衍生的代谢物在 HAND 的发病机制中可能发挥着重要作用。但是，HAND 和微生物群 - 肠 - 脑轴之间的相互作用，还有太多的未知等待探索。

短链脂肪酸（SCFAs）作为微生物群 - 肠 - 脑轴交流中的关键 “信使”，在中枢神经系统（CNS）疾病中有着不可忽视的作用。它可以调节炎症反应、神经元凋亡、氧化应激，还能维护血脑屏障（BBB）的完整性。在其他神经退行性疾病里，SCFAs 的表现十分亮眼。比如在 PD 患者中，粪便 SCFAs 水平明显低于健康人，而血浆 SCFAs 水平却有所升高，并且和疾病严重程度相关；AD 患者的血清醋酸盐浓度较低，而且随着病情发展，粪便中的 SCFAs 水平也逐渐降低。这些发现让人们对 SCFAs 充满了好奇，它在 HAND 中又会扮演怎样的角色呢？

然而，目前关于 SCFAs、炎症细胞因子和 HAND 严重程度之间的关系还不清楚。为了揭开这些谜团，北京佑安医院的研究人员在《Journal of Neuroinflammation》期刊上发表了一篇名为 “Short-chain fatty acids are associated with inflammation and cognitive function in human immunodeficiency virus-associated neurocognitive disorder” 的论文。研究发现，HAND 患者血浆中的 SCFAs 水平显著降低，产生 SCFAs 的肠道细菌数量也减少了。而且，SCFAs 水平和炎症细胞因子、认知功能之间存在着密切联系，这意味着 SCFAs 有可能成为预测 HAND 的生物标志物和治疗靶点。这一发现，为 HAND 的研究和治疗开辟了新的方向。

研究人员为了开展这项研究，用到了几个关键技术方法。他们招募了 HAND 患者、HIV 对照组和健康对照组，通过蒙特利尔认知评估（MoCA）和标准化神经心理测试评估认知功能。利用气相色谱 - 质谱（GC - MS）技术测量血浆中 SCFAs 的水平，采用粪便宏基因组分析来评估产生 SCFAs 的肠道微生物群的变化，借助液相色谱芯片测定炎症因子的表达情况，最后运用统计分析探究各指标之间的关系。

下面我们来看看具体的研究结果。

参与者：研究总共纳入了 83 名参与者，HAND 组、HIV 对照组和健康对照组各有 28 人、28 人和 27 人。这三组在年龄、性别、烟酒习惯和日常活动水平上没有明显差异。不过，健康对照组的 BMI 明显高于 HIV 感染者组。而且，HAND 组的 MoCA 得分比 HIV 对照组和健康对照组都低，在认知测试中，除了抽象 / 执行功能外，HIV 对照组在其他认知领域的表现都比 HAND 组好。这初步显示出 HAND 患者的认知功能存在明显问题。

HAND 患者中 SCFAs 水平下降：研究人员测量了不同组中醋酸、丁酸、己酸、丙酸、戊酸、异丁酸和异戊酸的血浆浓度。结果发现，和健康对照组相比，HIV 对照组的总 SCFAs 以及部分特定 SCFAs 有升高的趋势，但大多差异不显著。而 HAND 组的这些 SCFAs 水平明显降低，甚至比健康对照组还低。另外，HIV 对照组的异丁酸水平比 HAND 组高，而异戊酸在三组之间没有显著差异。进一步分析 HAND 不同亚型（无症状神经认知障碍（ANI）、轻度神经认知障碍（MND）和 HIV 相关痴呆（HAD）），发现随着 HAND 严重程度增加，一些特定 SCFAs 有下降趋势，不过没有达到统计学意义。这表明 HAND 患者的 SCFAs 水平确实出现了异常。

HAND 患者中产生 SCFAs 的肠道细菌减少：研究人员对粪便样本进行宏基因组测序，看看产生 SCFAs 的肠道细菌有没有变化。在属水平上，HIV 感染者的拟杆菌属比健康对照组减少，HAND 组的拟杆菌属比 HIV 对照组高；嗜胆菌属和副拟杆菌属在 HAND 组和 HIV 对照组都减少了；普雷沃氏菌属在 HIV 对照组比健康对照组升高，但在 HAND 组降低。在种水平上，普雷沃氏菌属的一些物种，像普雷沃氏菌 CAG164、普雷沃氏菌属某物种和粪普雷沃氏菌，在 HIV 对照组比健康对照组显著升高，HAND 组的水平最低。这说明 HAND 患者肠道中产生 SCFAs 的细菌数量和种类都发生了改变，可能和 SCFAs 水平下降有关。

血浆 SCFAs 与炎症细胞因子和认知功能相关：SCFAs 可以调节炎症，研究人员测量了血浆中的炎症细胞因子水平。发现 HAND 组的促炎细胞因子 IL - 8 升高，抗炎细胞因子 IL - 10、IL - 4 和 IL - 13 降低。通过相关性分析，在 HIV 感染者组和 HAND 组中，SCFAs 和细胞因子都有显著相关性。而且，认知领域得分和 SCFAs、细胞因子也有关系，比如抽象 / 执行功能、记忆和 MoCA 得分与 SCFAs 正相关，注意力 / 执行功能与细胞因子，特别是 IL - 10 负相关。这意味着 SCFAs 可能通过影响炎症反应，进而影响 HAND 患者的认知功能。

SCFAs 对 HAND 状态和严重程度的预测价值：研究人员绘制了受试者工作特征（ROC）曲线，评估每个 SCFA 对 HAND 状态和严重程度的预测能力。结果显示，大多数在 HIV 对照组和 HAND 组之间有显著差异的 SCFAs，曲线下面积（AUC）超过 0.70，对 HAND 状态有很强的预测准确性，像醋酸、丁酸和丙酸表现尤其突出。但是，将 HAND 患者分层后评估 SCFAs 对 HAND 严重程度的预测能力时，发现所有 SCFAs 的 AUC 值都低于 0.70，预测准确性有限。这表明 SCFAs 虽然对预测 HAND 状态有潜力，但预测严重程度还存在一定困难。

从研究结论和讨论部分来看，这次研究意义重大。研究发现 HAND 患者血浆 SCFAs 水平降低，产生 SCFAs 的肠道细菌减少，而且 SCFAs 水平和炎症细胞因子相关，这说明 SCFAs 可能通过影响神经炎症参与 HAND 的发病过程。丁酸盐作为一种重要的 SCFA，在调节宿主代谢和炎症方面有重要作用，它在 HAND 患者中水平下降，可能会加重神经炎症，导致认知能力下降，虽然目前这种关系还需要更多研究验证，但它有望成为 HAND 的生物标志物和治疗靶点。肠道微生物群和 SCFAs 的关系也很密切，研究中发现的肠道细菌变化和 SCFAs 改变相关，说明肠道微生物群衍生的 SCFAs 可能参与了 HAND 的发生，但具体机制还不清楚。

此外，研究还发现 SCFAs 和炎症、认知功能之间存在关联，虽然 HAND 组血浆炎症标志物没有明显升高，但这可能是因为神经炎症和外周炎症反应不一致，血脑屏障限制了炎症介质进入血液。而且，SCFAs 在预测 HAND 方面有一定潜力，不过目前预测 HAND 严重程度还受到样本量的限制。

当然，这项研究也存在一些不足。样本量有限，限制了研究结果的普遍性；没有检测粪便 SCFAs，无法直接建立肠道微生物群和 SCFAs 水平的联系；研究是横断面设计，不能捕捉 SCFAs 的动态变化，也无法确定它们和 HAND 进展的因果关系。未来需要更大规模的纵向研究，还要深入研究 SCFAs 和炎症反应的相互作用机制。尽管如此，这项研究还是为 HAND 的研究指明了新方向，让我们对 HAND 的发病机制有了新的认识，也为后续的研究和治疗提供了重要线索，相信在未来，随着研究的不断深入，我们对 HAND 的了解会越来越多，治疗方法也会越来越有效。