综述：探秘 PFIC：从儿科到成人的胆汁淤积症 “密码”，解锁诊断与治疗新方向

为解决 PFIC 及相关疾病诊断和管理难题，研究人员开展其临床和遗传特征研究。结果发现 PFIC 是跨年龄段疾病谱，新疗法有效。这为临床诊断、治疗及后续研究提供方向，强烈推荐科研读者阅读。

　　

在医学的神秘世界里，有一种疾病正悄然影响着许多人的健康，它就是进行性家族性肝内胆汁淤积症（PFIC）。这是一种极为罕见的疾病，与胆汁酸（BAs）的分泌和运输异常密切相关，而且有着明显的遗传背景。PFIC 通常在儿科患者身上出现，但神奇的是，引发它的基因变异同样可能在儿童后期或成年时期导致胆汁淤积性疾病（AOCD）。

瘙痒是胆汁淤积的一个典型症状，对于患者来说，那种瘙痒的感觉就像无数只小蚂蚁在身上爬，却怎么也抓不到，严重影响着患者的睡眠、社交生活和学习，甚至在儿童患者中，瘙痒严重到可能需要进行肝移植才能缓解。不仅如此，一些类型的 PFIC 还存在发展成肝癌的风险。以往，用于缓解 PFIC 症状的药物，虽然能在一定程度上减轻瘙痒，但却无法改变疾病的自然进程。直到最近，一种减少肠道对胆汁酸重吸收的疗法获批，给患者带来了新的希望，它不仅能缓解瘙痒，还对胆汁淤积有治疗效果，有望成为改变疾病进程的有效干预措施。

然而，目前对于不同类型的 PFIC 和 AOCD 的认识还远远不够。它们的临床和遗传特征十分复杂，这给诊断和治疗带来了巨大的挑战。遗传学家、儿科和成人肝病专家在面对这些疾病时，常常感到困惑，因为缺乏统一的认识和有效的应对策略。正是在这样的背景下，为了更深入地了解这些疾病，帮助患者更好地对抗病魔，研究人员踏上了探索之旅。

在这场探索中，研究人员在相关领域不断钻研，最终在《Journal of Hepatology》期刊上发表了名为《Progressive familial intrahepatic cholestasis and related disorders: pleiomorphic clinical presentations and genetic substrate》的论文。通过深入研究，他们得出结论：PFIC 不应再被看作是孤立的儿科疾病，而应被视为一个影响儿童、青少年和成年人的疾病谱。而且，随着新的有效治疗方法的出现，这些疾病的严重症状有望得到控制，不过仍需要专业的随访。这一结论意义重大，它为后续的研究和临床治疗指明了方向，让人们对这些疾病有了全新的认识。

为了开展这项研究，研究人员采用了多种关键技术方法。其中，基因测序技术发挥了重要作用，像新一代测序（NGS）技术，可以对多个基因进行高通量、大规模平行测序，帮助研究人员发现与疾病相关的基因变异。还有全外显子测序（WES）和全基因组测序（WGS），它们能更全面地分析基因信息，即使在常规基因检测无法确诊时，也有可能找到潜在的致病基因。此外，临床观察和病例研究也是重要的手段，通过对大量患者的临床表现、实验室检查结果以及家族病史等进行详细记录和分析，为研究提供了丰富的临床数据支持。

接下来，让我们一起走进研究结果的奇妙世界。

1. 儿童人群中 PFIC 及相关疾病的特征：研究人员发现，自 Byler 病在 20 世纪 60 年代被发现以来，已经确定了 12 种 PFIC 形式，后来借助 NGS 技术又发现了更多形式。基因测序技术在疾病诊断中非常关键，它可以帮助确定具体的致病基因。比如，PFIC1 通常在婴儿出生后的前三个月出现症状，是由 ATP8B1 基因突变引起的，这个基因编码的蛋白质就像一个 “小卫士”，维持着肝细胞小管膜上磷脂的不对称分布，保护细胞膜免受疏水胆汁酸的侵害。而 PFIC2 由 ABCB11 基因突变导致，患者在婴儿期就可能出现胆汁淤积的症状，还容易发展为肝衰竭和肝癌。PFIC3 则是 ABCB4 基因突变造成的，患者的 γ - 谷氨酰转移酶（γGT）水平较高，症状出现相对较晚。其他类型的 PFIC 也都各自有其独特的基因突变和临床表现，它们就像一个个神秘的小密码，等待着研究人员去解开。
2. 儿童 PFIC 的肝外表现：研究还发现，PFIC 的影响可不止在肝脏。如果相关基因在肝脏以外的组织中高度表达，就会出现肝外症状。例如，PFIC1 患者的 FIC1 基因（ATP8B1）不仅在肝脏表达，还在胰腺、胃、内耳等部位表达，所以患者可能会出现腹泻、胰腺疾病、听力障碍等多种问题。而 PFIC2 患者的 ABCB11 基因主要在肝细胞小管膜表达，相对来说肝外症状较少。不同类型 PFIC 的肝外表现各不相同，这也为医生诊断和治疗带来了更多的挑战。
3. 青少年和成人人群中的肝内胆汁淤积：PFIC 虽然多见于儿童和青少年，但成人也不能幸免。在成人中，一些胆汁淤积性疾病与 PFIC 相关基因的突变有关，不过成人的突变往往是杂合的，与儿童的遗传方式有所不同。研究人员通过对大量成人患者的研究发现，像 LPAC（低磷脂相关胆石症）、RIC（复发性肝内胆汁淤积）、DIC（药物性胆汁淤积）、ICP（妊娠期肝内胆汁淤积）、ACC（成人隐源性胆汁淤积）等疾病，都可能与 PFIC 基因的变异有关。这些疾病的临床表现和遗传特征也各有特点，比如 LPAC 常见于年轻人，是胆囊结石的常见原因；RIC 患者会出现胆红素和碱性磷酸酶（ALP）升高，黄疸反复出现等症状。
4. 诊断：在诊断方面，PFIC 的诊断可不是一件容易的事，它需要综合临床数据、实验室检查、影像学和组织学评估，其中基因检测起着关键作用。研究人员指出，基因检测应该在怀疑患有胆汁淤积性疾病时尽早进行，特别是对于那些临床特征不典型或对标准治疗无反应的患者。不过，基因检测也不是万能的，阴性结果并不能完全排除诊断，还需要结合患者的临床症状进行判断。而且，不同年龄段的患者，诊断的侧重点也有所不同，儿童患者需要排除其他可能的胆汁淤积性疾病，如胆道闭锁、胆总管畸形等；成人患者则需要考虑药物性胆汁淤积、自身免疫性肝病等因素。
5. 基因型 / 表型关系：随着研究的深入，研究人员发现基因变异与疾病表现之间存在着复杂的关系。不同的基因突变会导致不同的疾病表现，即使是同一基因的不同变异，也可能出现不同的症状，这就是所谓的 “等位基因异质性”。比如，ABCB11 和 ABCB4 基因的变异，会导致不同的疾病风险。ABCB11 变异增加了患 DIC 和 ICP 的风险，而 ABCB4 变异则与 LPAC 和 ICP 的发生有关。而且，基因变异还可以分为无效变异和错义变异等，不同类型的变异对蛋白质功能的影响不同，进而影响疾病的严重程度。不过，目前仍有许多变异的意义尚不明确，需要进一步研究。
6. 治疗：在治疗方面，目前针对 PFIC 的主要症状瘙痒，已经有了一些有效的治疗方法。熊去氧胆酸（UDCA）是治疗 PFIC 的常用药物，它就像一个 “小帮手”，可以调节胆汁酸的分布，降低胆汁中的胆固醇，保护肝细胞。但不同类型的 PFIC 对 UDCA 的反应不同，比如 PFIC - 3 患者中，部分人对 UDCA 反应良好，而那些 ABCB4 基因变异导致无 MDR3 蛋白表达的患者则无效。对于药物治疗无效且不适合肝移植的 PFIC1 和 PFIC2 患者，手术胆道分流（SBD）是一种选择。近年来，IBAT 抑制剂的出现给患者带来了新的希望，它可以有效控制瘙痒和胆汁淤积症状，许多不同类型的 PFIC 患者甚至其他胆汁淤积性疾病患者使用后都有效果。不过，对于成人患者的治疗效果还需要更多的研究数据支持，而且长期使用 IBAT 抑制剂对疾病进程的影响，如对纤维化、肝硬化和癌症风险的影响，也有待进一步研究。

最后，让我们来总结一下这项研究的结论和讨论部分。研究表明，PFIC 是一个涉及多个年龄段的疾病谱，成人和儿童的胆汁淤积性疾病之间存在着密切的联系，很多时候它们都与相同的基因变异有关。新的治疗方法虽然为患者带来了希望，但我们仍面临着许多挑战。比如，我们需要更好地理解疾病的遗传机制，提高诊断的准确性和及时性，寻找更有效的治疗方法，以及评估新治疗方法的长期效果等。这项研究的意义非凡，它让我们对 PFIC 和相关疾病有了更全面、更深入的认识，为未来的研究和临床实践提供了重要的基础。通过加强儿科和成人肝病专家之间的合作，我们有望进一步攻克这些疾病，为患者带来更多的希望和福音。相信在未来，随着研究的不断深入，我们一定能找到更多对抗这些疾病的有效方法，让患者能够摆脱病痛的折磨，重新拥抱健康的生活。