揭秘胰腺癌 “帮凶” SCD：神经细胞中的关键基因如何左右胰腺癌发展？

为解决 PDAC 早期诊断困难及治疗困境，辽宁省肿瘤医院的研究人员开展 SCD 基因与 PDAC 关系的研究。结果发现 SCD 促进 PDAC 进展，或为治疗新靶点。推荐科研读者阅读，一同探索胰腺癌治疗新方向。

　　

胰腺癌（Pancreatic adenocarcinoma，PDAC），这可是个让人闻风丧胆的 “狠角色”，它偏爱盯上男性和 40 - 85 岁的老年人，是恶性肿瘤界的 “霸王”，侵袭性超强。手术，本是对抗癌症的 “利刃”，但对 PDAC 却有些力不从心，手术切除率仅仅在 10 - 44% 之间徘徊。更让人头疼的是，术后 1 年，腹膜后局部复发率高达约 60%。大部分患者出现局部复发，主要 “元凶” 是 PDAC 的神经侵犯（perineural invasion，PNI），癌细胞就像一群 “狡猾的侵略者”，沿着胰腺周围的神经束渗透、生长。目前，PDAC 的早期诊断困难重重，就像在迷雾中寻找目标，而找到与 PDAC 诊断相关的生物标志物，或许是驱散这层迷雾的关键，能为临床治疗指明方向。

在这样的困境下，研究人员决心发起挑战。辽宁省肿瘤医院的研究人员在《Cancer Cell International》期刊上发表了名为 “Stearoyl Coenzyme A Desaturase promotes the progression of pancreatic adenocarcinoma by regulating the interaction between neurons and cancer cells” 的论文。他们发现，神经元细胞中 SCD（Stearoyl Coenzyme A Desaturase，硬脂酰辅酶 A 去饱和酶）表达水平的上调与 PDAC 密切相关，SCD 很可能是 PDAC 治疗的一个极具潜力的候选靶点。这一发现就像在黑暗中点亮了一盏明灯，为攻克 PDAC 带来了新的希望。

为了开展这项研究，研究人员使用了多种技术方法。他们从数据库获取了 PDAC 的单细胞数据、TCGA 数据库的基因表达数据等。利用生物信息学分析，像使用 Seurat 包进行数据的质量控制、标准化处理，用 CellChat 分析细胞间配体 - 受体的相互作用，还运用了 Mendelian randomization 分析来筛选关键基因。同时，通过实验验证，对临床样本进行组织学和免疫组化（IHC）检测、qRT - PCR 检测 mRNA 表达、免疫印迹实验分析蛋白表达，还用细胞培养、转染、共培养和相关细胞实验来探究 SCD 的功能 。

下面，让我们来看看研究人员具体都发现了什么。

质量控制

研究人员从 GEO 数据库下载了 GSE212966 的单细胞数据文件，这就像是开启了一个装满神秘信息的宝箱。他们用 Seurat 包读取数据，按照细胞的总 UMIs（Unique Molecular Identifiers，独特分子标识符）数量、表达基因数、线粒体和核糖体的读取百分比等标准进行筛选，把那些不符合标准的 “坏细胞” 过滤掉。再用 DoubletFinder 包去除双细胞，经过一系列严格的 “筛选关卡”，最终保留了 36,277 个细胞。这些细胞就像是经过层层选拔的 “精英”，为后续研究奠定了基础。之后，又对数据进行标准化、同质化处理，再通过主成分分析（PCA）和 harmony 分析，最后用 UMAP（uniform manifold approximation and projection，统一流形逼近和投影）分析将细胞分成了 16 个亚群。这一系列操作就像是给细胞们进行了一次 “精细分类”，让研究人员能更清晰地认识它们。

细胞注释和配体 - 受体相互作用分析

研究人员接着给每个细胞亚群 “贴上标签”，识别出了 11 种细胞类型，包括 CD8? T 细胞、成纤维细胞、B 细胞等，还展示了这些细胞的经典标记物，就像给每个细胞类型都发了一张 “独特名片”。利用 cellchat 软件包分析单细胞表达谱中特征的配体 - 受体关系后，发现这些细胞亚型之间存在着复杂的关联，它们就像一个庞大的 “社交网络”，相互交流、相互影响。

GO 和 KEGG 功能分析

研究人员对神经元细胞的标记基因进行了深入探索。GO 富集分析显示，这些基因主要富集在神经胶质细胞分化和神经胶质发生等途径，就像是一群基因在为神经胶质细胞的 “成长” 忙碌着；KEGG 富集分析则发现基因主要聚集在黏附分子、肌肉细胞的细胞骨架等途径，这些途径就像是细胞活动的 “高速公路”，基因们在上面各司其职。

Mendelian randomization 分析

为了找到影响 PDAC 的关键基因，研究人员像是开启了一场 “基因寻宝之旅”。他们用上一步得到的标记基因，通过对大量样本的统计分析，获得了与 PDAC 相关的结果 ID。经过筛选，发现了三对与 PDAC 风险相关的基因，分别是 COL18A1、RASSF4 和 SCD。其中，COL18A1 和 RASSF4 可能与 PDAC 低风险相关，而 SCD 则与 PDAC 高风险相关。为了确保这个发现的可靠性，研究人员还用留一法进行了敏感性分析，结果表明这三对因果关系很稳健，就像坚固的桥梁，不会轻易被外界因素影响。

GSEA 通路富集分析

研究人员进一步探究这三个关键基因富集的信号通路，想揭开它们影响 PDAC 进展的潜在分子机制。GSEA 分析结果显示，COL18A1 富集的通路包括 IL - 17 信号通路、NF - κB 信号通路等；RASSF4 富集在 B 细胞受体信号通路等；而 SCD 富集在胰高血糖素信号通路、mRNA 监测通路和 p53 信号通路。其中，SCD 与 p53 通路相关，而 p53 通路在调节细胞代谢、抑制肿瘤等方面发挥着重要作用，这一发现让研究人员对 SCD 格外关注，仿佛找到了一个重要的 “研究宝藏”。

SCD 在人类胰腺肿瘤中上调

为了进一步探究 SCD 与 PDAC 进展的关系，研究人员对 7 名患者的胰腺肿瘤样本进行了免疫组化（IHC）分析。结果发现，SCD 在胰腺肿瘤组织的细胞质中大量存在，就像在肿瘤组织里 “安了家”，而在相邻组织中却少得多。通过实时荧光定量 PCR（qRT - PCR）检测患者组织样本，发现肿瘤组织中 SCD 的转录水平上调，但蛋白表达却没有显著差异，这可能是因为 SCD 只在 PDAC 的神经细胞中表达，就像一个 “神秘的隐身者”，只在特定的细胞中发挥作用。

雪旺细胞中 SCD 的缺失抑制胰腺肿瘤细胞的恶性表型

研究人员想知道 SCD 在 PDAC 中的具体功能，于是开展了一系列实验。他们把含有靶向 SCD 的 sgRNA 的 Cas9 载体稳定导入人类雪旺细胞系，筛选出敲低效率较高的 sgSCD - 1 和 sgSCD - 2 进行后续实验。构建雪旺细胞与两种 PDAC 细胞系的共培养模型后，进行了 CCK - 8 和伤口愈合迁移实验。结果令人振奋，敲低 SCD 后，PDAC 细胞的增殖和迁移能力明显下降，就像被拔掉了 “进攻的武器”，这表明 SCD 在促进 PDAC 细胞的恶性行为中起到了重要作用。

在讨论部分，研究人员提到，大多数 PDAC 患者确诊时已处于疾病晚期，治疗效果不佳，5 年生存率不到 10%。而他们的研究通过对 PDAC 单核细胞中神经元细胞的分析，筛选出了与 PDAC 发展风险相关的基因，尤其是发现 SCD 可能是促进 PDAC 进展的重要基因。虽然目前 SCD 抑制剂在癌症治疗方面还没有得到足够的重视，主要用于治疗 2 型糖尿病，但这项研究为 PDAC 的治疗提供了新的方向。后续进一步研究敲低 SCD 对 PDAC 增殖的抑制作用，有望改善 PDAC 治疗手段有限的困境，为患者带来更多的生存希望。

总的来说，这项研究意义重大。它揭示了 PDAC 外周神经细胞对 PDAC 发展的影响，明确了 SCD 在其中的关键作用，为开发针对 PDAC 的神经学治疗新策略提供了理论依据，也为寻找相关生物标志物指明了方向。相信在研究人员的不断努力下，未来攻克 PDAC 的道路会越走越宽，更多的患者能迎来生命的曙光。