综述：探秘胃癌发病 “密码”：微生物组、分子通路与免疫逃避的奇妙关联

为解决胃癌发病机制不明等问题，奥托?冯?格里克大学研究人员开展胃癌相关研究，发现 H. pylori 感染、分子通路失调及免疫逃避在胃癌发展中的关键作用。该成果为胃癌防治提供新思路，推荐科研读者阅读。

　　

在全球范围内，胃癌（Gastric Cancer，GC）一直是严重威胁人类健康的重大疾病。尽管其发病率有所下降，但 2020 年全球仍有大约 108.9 万新确诊病例，超过 76.8 万人因胃癌死亡，它也因此成为癌症相关死亡的第四大原因 。更令人担忧的是，按照当前的趋势估算，到 2040 年，每年的新增病例数预计将飙升 62%，高达 177 万例。

胃癌的发展是一个复杂的、多阶段的适应不良过程，涉及众多因素。幽门螺杆菌（Helicobacter pylori，H. pylori）感染、宿主和细菌的遗传因素、饮酒、吸烟以及食用腌制食品等，都是引发胃癌的重要风险因素 。然而，幽门螺杆菌感染率高达 43.9%，但胃癌发病率仅为 1 - 3%，这种巨大差异背后的原因却扑朔迷离。此外，目前对于胃癌发病机制的了解还不够深入，这也给胃癌的早期检测、有效治疗和预防带来了极大的挑战。因此，深入探究胃癌发病机制，找出其中关键因素，成为了医学领域亟待解决的重要课题。

为了揭开胃癌发病机制的神秘面纱，来自奥托?冯?格里克大学（Otto von Guericke University）实验内科的研究人员，在《Trends in Cancer》期刊上发表了一篇名为《The enigma of maladaptation in gastric pathophysiology》的论文 。他们通过一系列研究，得出了诸多重要结论，为我们理解胃癌的发病机制和治疗提供了新的方向。

在这项研究中，研究人员运用了多种技术方法。在研究微生物组时，他们先采集如胃液、胃拭子等样本，接着提取样本中的 RNA/DNA，再利用扩增子测序、宏基因组测序等技术进行基因分析 。在研究分子病理和免疫逃避机制等方面，他们借助了多种细胞生物学和分子生物学实验技术，观察细胞内信号通路的变化、蛋白表达水平以及细胞间的相互作用等，从多个角度探究胃癌的发病机制。

下面我们来详细看看研究人员都有哪些重要发现。

微生物组在胃癌发病机制中的作用

每个人的胃微生物组都是独一无二的，它在维持胃黏膜健康和内环境稳定方面起着至关重要的作用 。然而，幽门螺杆菌的感染就像是一场 “入侵战争”，它与其他压力因素联手，打破了胃微生物群的平衡，引发生态失调。

研究人员发现，幽门螺杆菌感染后，胃微生物组发生了显著变化。通过对不同样本的测序和分析，他们发现感染幽门螺杆菌会导致胃微生物组的 α 多样性（衡量单个样本中细菌多样性的指标）下降 。打个比方，原本丰富多样的微生物 “小世界”，在幽门螺杆菌的影响下，变得有些 “单调”。而且，幽门螺杆菌感染还改变了胃微生物群落的整体结构，即 β 多样性发生变化，使得一些非幽门螺杆菌物种的相对丰度也出现了明显改变 。

不仅如此，这种微生物组的变化还与胃癌的发生紧密相关。随着胃癌的发展，胃微生物组的 α 和 β 多样性持续降低，一些细菌属的丰度也发生了改变 。比如，不动杆菌属、梭杆菌属等在胃癌样本中富集，而双歧杆菌属、芽孢杆菌属等则减少。此外，研究人员还发现，微生物代谢产物在胃癌发生过程中也扮演着重要角色，它们的变化影响着胃内环境，为肿瘤的发展提供了 “土壤”。

胃癌的分子病理学

胃癌是一种生物学特性十分复杂的疾病，其癌细胞与正常组织细胞相比，具有染色体不稳定、间充质标记物表达异常、表观遗传改变以及不受控制的增殖等特征 。这些异常背后，是多个细胞信号通路的失调。

在众多导致胃癌发生的因素中，幽门螺杆菌感染尤为突出。它就像一个 “捣乱分子”，干扰了细胞内的关键信号通路，在胃癌发展过程中起着核心作用。

在基因组完整性方面，ROS（活性氧物质）诱导的基因改变是胃癌发生的一个重要标志 。在胃癌的分子亚群中，染色体不稳定（Chromosomal Instability，CIN）最为常见，占比 50%，这是由于 DNA 修复途径的失衡造成的 。幽门螺杆菌感染会抑制细胞的 DNA 损伤修复（DNA Damage Response，DDR），导致基因组不稳定，增加了癌症发生的风险。

在组织侵袭方面，Wnt 信号通路在胃癌组织中被异常激活，这使得 β - 连环蛋白稳定并转移到细胞核内，与转录因子结合，促进癌细胞的侵袭 。幽门螺杆菌感染会通过多种方式激活 Wnt 通路，比如其产生的毒素可以促进 β - 连环蛋白的磷酸化和核转位，还能干扰 E - 钙粘蛋白与 β - 连环蛋白的相互作用，进一步推动癌细胞的侵袭和转移 。

细胞增殖和组织发育异常也是胃癌的重要特征。在正常情况下，Hippo 通路可以调节细胞增殖，但在胃癌中，Hippo 通路常常失调 。研究发现，一些分子如丙氨酰 - tRNA 合成酶 1（Alanyl tRNA synthetase 1，AARS1）、Copine III 等可以通过影响 Yes 相关蛋白 1（Yes - associated protein 1，YAP1）的稳定性和定位，促进癌细胞的增殖 。而且，幽门螺杆菌感染还会影响 Hippo 信号通路中关键蛋白的表达，与 Wnt 信号通路相互作用，共同促进胃癌的发生 。

此外，癌细胞与癌相关成纤维细胞（Cancer - associated fibroblasts，CAFs）之间的相互作用也不容忽视。幽门螺杆菌感染会激活胃成纤维细胞中的血管细胞黏附分子 1（Vascular cell adhesion molecule 1，VCAM1），增强胃癌细胞的侵袭能力 。CAFs 还会分泌一些因子，如抑制素 βA（Inhibin subunit beta A，INHBA）和血小板反应蛋白 1/2（Thrombospondin 1/2，THBS1/2），这些因子通过外泌体传递，促进肿瘤的生长和发展 。

胃癌发病机制中的免疫逃避机制

在胃癌的发展过程中，免疫逃避起着关键作用，幽门螺杆菌和肿瘤细胞都有各自的 “逃避策略”，以此躲避免疫系统的 “追捕”。

幽门螺杆菌为了在胃内长期生存，会抑制先天免疫的关键信号通路 。它会抑制核酸受体、干扰素基因刺激蛋白（Stimulator of interferon genes，STING）和视黄酸诱导基因 I（Retinoic acid - inducible gene I，RIG - I）等，使得免疫系统难以发现它的存在，从而导致慢性炎症持续存在 。此外，幽门螺杆菌还会干扰自然杀伤细胞（Natural killer cell，NK cell）的功能，通过上调 NKG2D 配体的表达并使其脱落，降低 NK 细胞对感染和受损细胞的识别和清除能力 。同时，它还能增强人类白细胞抗原 - C（Human leukocyte antigen - C，HLA - C）的表达，帮助癌细胞逃避 NK 细胞的攻击 。

肿瘤细胞也有自己的 “免疫逃逸术”。程序性死亡配体 1 / 程序性细胞死亡蛋白 1（Programmed death - ligand 1/Programmed cell death protein 1，PD - L1/PD - 1）信号通路在肿瘤免疫逃逸中起着重要作用 。肿瘤相关巨噬细胞（Tumor - associated macrophages，TAMs）会释放促炎细胞因子，激活相关信号通路，增加 PD - L1 的表达，抑制 T 细胞的活性 。此外，肿瘤细胞还会通过代谢重编程等方式，改变肿瘤微环境，使其更有利于肿瘤的生长和转移 。

面对这些免疫逃避机制，免疫治疗为胃癌的治疗带来了新的希望。免疫检查点抑制剂（Immune checkpoint inhibitor，ICI）如 nivolumab（针对 PD - 1）和 ipilimumab（针对 CTLA - 4），可以重新激活免疫系统，增强对癌细胞的杀伤能力 。嵌合抗原受体 T 细胞（Chimeric antigen receptor T - cell，CAR - T）和嵌合抗原受体 NK 细胞（Chimeric antigen receptor Natural killer cell，CAR - NK）疗法也显示出了一定的潜力，它们能够特异性地识别和攻击癌细胞 。

总的来说，这项研究深入剖析了胃癌发病机制中微生物组、分子通路和免疫逃避的作用。研究人员发现，幽门螺杆菌感染引发的胃微生物组变化、多种分子通路的失调以及肿瘤细胞和幽门螺杆菌的免疫逃避策略，共同推动了胃癌的发生和发展 。

这些研究结果意义重大。一方面，对微生物组的研究为胃癌的早期诊断提供了新的方向，或许未来可以通过检测微生物组的特定变化，更早地发现胃癌的迹象 。另一方面，对于分子通路和免疫逃避机制的深入了解，为开发更有效的治疗方法奠定了基础。免疫治疗的发展为胃癌患者带来了新的希望，通过阻断免疫检查点或利用 CAR - T、CAR - NK 细胞等技术，可以更精准地攻击癌细胞 。然而，目前仍然存在许多问题，比如细菌因素如何具体影响胃炎向胃癌的转变，不同分子机制在胃癌发展中的相对贡献，以及如何应对新疗法可能出现的耐药问题等 。未来的研究需要进一步探索这些问题，不断完善对胃癌发病机制的认识，从而实现胃癌的早期诊断、有效治疗和预防，为广大胃癌患者带来更多的希望。