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为解决肝癌早期筛查难题，中山大学肿瘤防治中心的研究人员开展基于血清标志物的肝癌筛查模型研究。结果显示，两阶段模型筛查准确性高。该研究为肝癌早期检测提供新工具，极具科研价值，推荐阅读！
肝癌（Hepatocellular Carcinoma，HCC），这个名字听起来就让人不寒而栗。它是最常见的原发性肝脏恶性肿瘤，在全球范围内，每年大约有 74.55 万人因它失去生命，是癌症相关死亡的第三大 “杀手”。尽管这些年诊断和治疗技术一直在进步，可肝癌患者的预后情况却依旧不太乐观。
这背后的主要原因之一，就是缺乏能用于早期检测的可靠生物标志物。而且，对高危人群进行有效诊断和治疗的费用很高，很多人负担不起。这就导致大部分肝癌患者在出现症状后才被诊断出来，错过了最佳治疗时机。要是能在早期就发现肝癌，患者的治疗效果和生存机会肯定会大大提高，所以开发简单、有效的肝癌筛查方法迫在眉睫。
目前的肝癌诊断方法多种多样，像血清学检查、影像学检查和组织学活检等。其中，影像学检查的敏感度能达到 66% - 82%，对直径大于 1 厘米的结节的特异性更是超过了 90%。不过，这些方法也有不少问题。比如，影像学诊断的准确性很大程度上依赖医生的专业水平，要是遇到复杂情况，就需要借助人工智能帮忙。而且，像磁共振成像（MRI）这种敏感度高的检查，费用太贵，没办法大规模用于肝癌监测。
血清学检查里常用的甲胎蛋白（alpha-fetoprotein，AFP），虽然是肝癌筛查的 “老成员”，被写进了各种诊断指南，但它的敏感度只有 62.4%，很容易出现漏诊的情况。近年来，一些结合多个血清生物标志物的评分模型，像 “GALAD” 评分和 “ASAP” 评分被开发出来，在肝癌筛查上有一定效果。可这些模型还没在大规模自然人群中得到验证，而且像 PIVKA-II 和 AFP-L3 这些生物标志物，在发展中国家不太容易检测到，限制了这些模型的推广。
在这样的背景下，中山大学肿瘤防治中心的研究人员决心攻克这个难题。他们在《iScience》期刊上发表了一篇名为 “Serum-biomarker-based population screening model for hepatocellular carcinoma” 的论文，成功开发出一种基于血清生物标志物的肝癌筛查模型，为肝癌早期检测带来了新希望。
研究人员为了开展这项研究，采用了好几种关键技术方法。他们先从医院收集了大量数据，这些数据来自不同人群，包括癌症患者、普通患者和健康人。接着，他们计算了每个生物标志物的缺失率，选出缺失率低于 10% 的纳入原始生物标志物池。然后，利用 LASSO 逻辑回归模型进行初步筛选，找出和肝癌诊断相关的重要因素。之后，再通过逻辑回归模型进一步分析，构建出两阶段的筛查模型。最后，他们在多个队列中对模型的性能进行评估，用了像受试者工作特征曲线（ROC 曲线）、决策曲线分析等统计方法，对比不同模型的筛查效果。
下面来看看研究人员都取得了哪些重要成果吧。
开发肝癌初步风险筛查模型
研究人员先计算了每个生物标志物的人群删除率，确定了一个包含 22 个潜在风险因素的原始生物标志物池。然后，他们用 LASSO 逻辑回归模型进行分析。就像在一大堆线索里找关键信息一样，经过筛选，发现性别、天冬氨酸转氨酶（AST）、γ- 谷氨酰转移酶（GGT）和总胆汁酸（TBA）这四个因素和肝癌风险关系很大。其中，AST 的影响最大，就像是个 “带头大哥”。
研究人员根据这四个因素，构建出了初步风险筛查模型（第一阶段模型）。他们还通过广义交叉验证，调整模型的参数，让它的预测准确性更高。这个模型在不同队列里都表现得很不错，比如在训练组、测试组、癌症患者组、普通患者组和健康人群组中，ROC 曲线下面积（AUC）都比较高，说明它能很好地区分肝癌患者和非肝癌患者。研究人员还找到了一个最佳截断值 0.184，要是一个人的风险评分超过这个值，就会被认为是初步高风险人群，需要进入下一阶段的筛查。
开发肝癌二级风险筛查模型
对于初步筛查出来的高风险人群，研究人员在模型里加入了 AFP 这个生物标志物，再次利用逻辑回归分析，构建出了二级风险筛查模型（第二阶段模型）。这个模型在不同队列中的 AUC 也都比较理想，说明它进一步提高了筛查的准确性。研究人员又确定了这个模型的最佳截断值是 0.417，如果一个人的风险评分超过这个值，那就被标记为最终的肝癌高风险人群。
两阶段模型的筛查效率
研究人员详细评估了两阶段筛查模型在不同亚人群中的筛查效率，结果让人眼前一亮！这个模型在所有研究队列中的准确率都在 87.43% - 97.00% 之间，敏感度超过 75%，特异性超过 90%。这意味着它既能准确地找出真正的肝癌高风险人群，又能尽量减少误判。
研究人员还把这个两阶段模型和只用 AFP 进行筛查的模型做了对比。结果发现，在所有队列里，两阶段模型的表现都比 AFP 单独筛查好，尤其是在健康人群中，优势特别明显。和只用 AFP 筛查相比，两阶段模型的 AUC 更高，净重新分类改善（NRI）能达到 56.2%，这说明它能更准确地评估健康人群的肝癌风险。为了方便大家使用，研究人员还开发了一个在线计算器，只要输入相关数据，就能快速知道自己的肝癌风险。
在这项研究里，研究人员开发的两阶段肝癌筛查模型，为大规模肝癌筛查提供了一个经济实惠又实用的解决方案。这个模型用的都是常规检查就能得到的血清标志物，而且操作简单，在资源有限的地区也能推广使用。它在不同人群队列里都表现得很稳定，这表明它有可能在全球范围内帮助降低肝癌带来的负担。
不过，这个研究也有一些小缺点。首先，研究是回顾性的，可能会受到一些没考虑到的因素影响，结果存在一定偏差。虽然研究涉及了大约 17 万人，能在一定程度上反映真实情况，但未来还是需要更多前瞻性研究来进一步验证。其次，模型的筛查效率会受到不同患病率的影响，在健康人群中，因为肝癌患病率低，阳性预测值也低。虽然模型的高准确率能减少一些误诊的危害，但未来还是需要探索更适合这个模型的人群亚组，提高筛查准确性。最后，研究的两阶段模型没有把有肝硬化、肝炎等基础肝脏疾病的人作为对照组，这限制了研究结果在这些高危人群中的应用。未来的研究需要专门针对这些人群开发和验证更精准的筛查模型。
总的来说，这项研究意义重大。它为肝癌早期检测提供了新的方向和方法，让人们在对抗肝癌的道路上又前进了一大步。虽然还有一些不足，但也为后续研究指明了方向。相信在研究人员的不断努力下，未来会有更完善、更精准的肝癌筛查方法出现，帮助更多人远离肝癌的威胁。
