未折叠蛋白反应与肠道疾病的联系

　　

肠上皮是一个高度动态的屏障，调节消化、吸收、免疫反应以及肠道微生物群和神经系统之间的交流。为了维持体内平衡，肠上皮细胞（IECs）必须有效地管理蛋白质的产生和分泌，这一过程受到未折叠蛋白反应（UPR）的严格控制。

吉林大学第一附属医院发表在《eGastroenterology 》杂志上的一项新研究表明，UPR的中断会导致炎症性肠病（IBD）、结直肠癌和其他肠道相关疾病。这突出了恢复蛋白质平衡的潜在治疗策略。

内质网（ER）是蛋白质折叠和加工的主要部位。当IECs经历高分泌需求或环境压力时，内质网激活UPR以确保适当的蛋白质折叠和降解。该途径由三个关键的应激传感器介导：肌醇要求酶1（IRE1）、蛋白激酶RNA样ER激酶（PERK）和激活转录因子6（ATF6）。这些传感器协同工作，减轻内质网应激，恢复细胞平衡，调节免疫反应。

然而，慢性内质网应激或影响关键UPR介质的基因突变可导致严重的肠道功能障碍。该研究强调了持续内质网应激是IBD的标志，研究结果显示，克罗恩病和溃疡性结肠炎患者的IECs表现出较高的内质网应激标志物。Paneth细胞和杯状细胞对抗菌防御和粘液分泌至关重要，其功能障碍与UPR缺陷有关，导致生态失调和炎症反应加剧。

X-box结合蛋白1（XBP1）是IRE1通路激活的转录因子，对维持IEC功能至关重要。该研究的实验模型显示，肠道上皮中XBP1缺失导致自发性炎症，增加对细菌感染的易感性，以及抗菌肽产生缺陷。此外，XBP1基因的多态性与IBD发病风险增加有关，强调了其在肠道健康中的重要性。

除了IBD，该研究还探讨了UPR在结直肠癌中的新作用。虽然内质网应激可以驱动细胞凋亡，但它也可以通过使癌细胞在缺氧和营养缺乏的环境中存活来支持肿瘤进展。XBP1活性降低与结直肠癌患者的不良生存结果有关，这表明UPR调节可能影响疾病进展。

鉴于内质网应激在肠道病理中的主导作用，研究人员正在研究调节UPR的药理学方法。化学伴侣，如4-苯基丁酸酯（4-PBA）和牛磺酸去氧胆酸（TUDCA），在实验性结肠炎模型中已被证明可以减轻内质网应激和减少炎症。此外，重组BiP（一种ER-resident伴侣）在增强肠道屏障完整性和减少肠道免疫细胞浸润方面表现出了希望。

该研究还讨论了新的治疗途径，包括内质网激效——一种利用轻微压力来增强细胞弹性的策略。实验性治疗，如CTB-KDEL，一种改良的霍乱毒素B亚基，可诱导轻度内质网应激，已显示出促进伤口愈合和加强肠道屏障功能的潜力。

除了药物干预外，影响内质网蛋白酶平衡的饮食成分也越来越受到关注。类黄酮和益生菌等具有增强蛋白酶活性的天然化合物可以作为常规治疗的补充方法。

此外，该研究还探讨了UPR和肠脑轴之间的复杂关系。新出现的证据表明，神经元UPR激活可以通过系统信号传导影响肠道蛋白酶平衡，为理解脑功能如何影响肠道健康开辟了新的途径。

本研究结果强调了UPR在肠道生物学中的重要性。靶向内质网蛋白平衡是改善肠道健康的一种有希望的策略，在治疗IBD、结直肠癌和年龄相关性肠道功能障碍方面提供了潜在的突破。随着研究的进展，将UPR调节整合到临床实践中可能会彻底改变胃肠道疾病的治疗方法。