《Cell》突破性发现揭示了乙型肝炎的潜在治疗方法

纪念斯隆凯特琳癌症中心（MSK）、威尔康奈尔医学和洛克菲勒大学领导的研究发现了一个弱点，为新的治疗方法打开了大门，他们努力回答一个几十年前的生物学问题，即乙型肝炎病毒（HBV）如何能够建立肝细胞感染。

　　

纪念斯隆凯特琳癌症中心（MSK）、威尔康奈尔医学院和洛克菲勒大学的研究团队在2025年2月20日发表于《Cell》杂志的研究中，揭示了乙型肝炎病毒（HBV）感染的关键机制，并为开发新的治疗方法提供了可能。这项研究回答了一个长期困扰科学家的生物学问题：HBV如何在肝细胞中建立感染。

乙型肝炎是一种影响全球近5%人口的严重肝脏感染，是导致肝癌的主要原因之一。根据世界卫生组织的数据，全球有超过2.5亿人患有慢性HBV感染，每年导致超过100万人死亡，使其成为全球第二大致命感染。

该研究由MSK的化学生物学家Yael David博士、威尔康奈尔医学院的肝病学家和病毒学家Robert Schwartz博士以及洛克菲勒大学的Viviana Risca博士共同领导。Yael David博士表示：“这个项目始于我们对病毒染色体的外观和功能的基本兴趣，并意外发现了病毒感染在人类细胞中建立的方式。”

研究的第一作者Nicholas Prescott博士在David博士的实验室完成了这项研究，并将其作为他的毕业论文。他说：“这充分说明了对基础科学研究的投资如何为医学进步铺平道路。我从未想过自己会领导这样一个项目，为乙肝等全球性疾病的药物开发找到如此有潜力的候选药物。”

这项研究始于一次偶然的相遇和一个长期存在的生物学悖论。六年前，Schwartz博士和David博士在威尔康奈尔生理学、生物物理学和系统生物学研究生院的一次活动中相识。Schwartz博士是威尔康奈尔医学院胃肠病学和肝病学的医学副教授，他的研究重点是乙型肝炎，而David博士的实验室则专注于基因表达的表观遗传调控。然而，David博士发现，HBV能够劫持表观遗传机制，甚至利用人类DNA包装蛋白来调节其活性，这激发了他们的合作。

Prescott博士当时是三机构化学生物学博士项目的博士生，他对病原体表观遗传调控的兴趣使HBV成为他探索的理想模型系统。研究的核心问题在于一个关键的病毒基因，该基因编码一种名为X的蛋白质，这种蛋白质对HBV在宿主细胞中建立感染及其基因表达至关重要。然而，X基因本身编码于病毒基因组中，这引发了“先有鸡还是先有蛋”的问题：病毒如何产生足够的X蛋白来驱动基因表达并建立感染？此外，X蛋白被认为是病毒的致癌基因，因为它会降解宿主细胞中参与DNA修复的蛋白质，从而增加细胞癌变的风险。

现有的乙肝治疗方法虽然可以阻止病毒复制，但无法完全清除感染细胞中的病毒，导致病毒在肝脏中持续存在并维持慢性感染。此外，乙肝疫苗虽然有效，但对已经感染的人无效，且在一些发展中国家，疫苗和治疗的可及性仍然有限。

为了深入研究蛋白质X的奥秘，研究团队构建了一个新的研究平台。他们首次成功生成了HBV小染色体，利用重组病毒DNA与人类组蛋白复合物的能力，揭示了病毒DNA如何被包装、读取和修改。研究发现，病毒DNA需要组织成DNA-组蛋白复合物（核小体），才能制造蛋白质X。核小体的存在对于病毒基因的转录至关重要。

基于这一发现，研究团队测试了五种已知会破坏染色质形成的小分子化合物，最终发现一种名为CBL137的抗癌候选药物能够阻断肝细胞中X蛋白的产生。CBL137在极低浓度下即可发挥作用，且不影响人体细胞。这一发现为开发新的治疗方法提供了可能，同时为治疗慢性感染和潜在治愈提供了希望。

此外，CBL137可能对其他染色质化DNA病毒（如疱疹病毒和乳头瘤病毒）的研究和治疗同样具有重要意义。下一步，研究团队计划在动物模型中研究CBL137的安全性和有效性，尽管由于HBV感染的物种范围有限，这些研究面临一定挑战。

所有研究人员都强调，如果没有这三家机构之间的密切合作，这项研究不可能实现。他们汇集了从MSK的原子力显微镜到基因组学资源中心和洛克菲勒大学的高性能计算集群等必要的专业知识和技术资源。

Prescott博士表示：“这是一个绝佳的例子，展示了三研究所如何成为开展科学研究的理想场所。”他的研究得到了美国国家癌症研究所（NCI）的F99/K00基金支持，该基金通过研究生学习和博士后培训资助有前途的研究人员，帮助他们建立独立的职业生涯。