奥拉帕利、节拍式环磷酰胺与二甲双胍联合治疗复发子宫内膜癌：ENDOLA Ⅰ/Ⅱ 期试验带来的新希望

为解决复发晚期 / 转移性子宫内膜癌治疗难题，里昂大学医院研究人员开展奥拉帕利、环磷酰胺和二甲双胍联合治疗研究。结果显示该联合疗法耐受性可、有疗效。推荐阅读，助您了解子宫内膜癌治疗新方向。

　　

子宫内膜癌是女性常见的恶性肿瘤之一，在美国，它是女性第四大常见癌症，每年约有 67,880 例新发病例 。对于晚期或转移性子宫内膜癌患者来说，治疗选择十分有限。一线治疗方案主要是激素疗法、卡铂 - 紫杉醇联合抗 PD1 单克隆抗体疗法，而对于复发患者，如果之前未接受过免疫检查点抑制剂（ICI）治疗，派姆单抗（pembrolizumab）+ 乐伐替尼（lenvatinib）联合疗法是标准治疗选择。但即便有这些治疗手段，对于复发的晚期 / 转移性疾病患者，仍然迫切需要新的、更有效的治疗方案。

从分子层面看，子宫内膜癌通常分为 4 种亚型：罕见的 POLE 超突变型疾病；错配修复缺陷（dMMR）和 / 或微卫星不稳定（MSI-high）型肿瘤；TP53 基因突变型疾病；以及非特异性分子谱（NSMP）型 。此外，高达 28.5% 的子宫内膜癌存在同源重组缺陷（HRD） 。而且，PI3K - AKT - mTor 通路在所有子宫内膜癌分子亚型中都频繁发生改变。

基于以上背景，PARP 抑制剂、节拍式环磷酰胺（metronomic cyclophosphamide）和二甲双胍联合的创新三联疗法应运而生。PARP 抑制剂能增强与 DNA 烷化剂（如环磷酰胺）联合使用时的细胞毒性；二甲双胍可以抑制 AKT 激活，降低 IGF1 循环水平，还能抑制 PI3K 功能，增加癌细胞对 PARP 抑制剂的敏感性；环磷酰胺是子宫内膜癌敏感的烷化剂，与 PARP 抑制剂联合可增强细胞毒性 。因此，研究人员推测这三种药物联合使用可能会在复发的晚期 / 转移性子宫内膜癌治疗中产生协同治疗效果。

为了验证这一假设，法国里昂大学医院的研究人员开展了相关研究，并将成果发表在《Nature Communications》期刊上，论文题为 “Endola phase I/II trial of olaparib, metronomic cyclophosphamide, and metformin in recurrent endometrial carcinoma” 。研究发现，三联疗法的耐受性良好，确定了奥拉帕利（olaparib）的 II 期推荐剂量，并且在 heavily pretreated 患者中显示出一定的疗效，不同分子亚型患者的无进展生存期存在差异。这一研究为子宫内膜癌的治疗提供了新的思路和潜在的治疗方案，意义重大。

研究人员在这项研究中运用了多种关键技术方法：首先，采用贝叶斯连续重新评估法（Bayesian continual reassessment method，CRM）来确定奥拉帕利的剂量爬坡，以此找到推荐的 II 期试验剂量（RP2D） ；其次，通过 Simon minimax 两阶段设计评估 10 周无进展率（NPR - 10w），判断联合疗法的疗效 ；在评估过程中，使用实体瘤疗效评价标准（RECIST v1.1）来测量肿瘤大小，判断最佳肿瘤反应 ；同时，对肿瘤样本进行分子亚型表征，包括检测错配修复状态、TP53 基因突变、POLE 基因突变，以及通过特定的测序方法评估 BRCA 突变状态和基因组特征（如大基因组改变，LGA） ；最后，运用 Kaplan - Meier 法估计无进展生存期（PFS）的中位生存时间及其 95% 置信区间，用 Clopper - Pearson 确切法计算比例的置信区间，使用 SAS 软件（9.4 版）和 R 软件（4.0.3 版）进行统计分析。

下面我们具体来看看研究都有哪些重要的结果：

患者特征和暴露情况

研究从 2016 年 9 月到 2019 年 10 月共招募了 35 名患者，其中 4 名不符合纳入标准未接受治疗，最终纳入意向性治疗人群的有 31 名患者，包括 17 名 I 期患者和 14 名 II 期患者。这些患者的中位年龄为 69 岁，大多数患者患有子宫内膜样癌（58.1%）或浆液性癌（35.5%），多数患者之前接受过≥4 线治疗（54.8%），其中 29.1% 的患者接受过≥6 线治疗 。此外，6.5% 的患者之前接受过 ICI 治疗，6.5% 接受过抗 VEGF 治疗，16.1% 接受过内分泌治疗。

奥拉帕利剂量爬坡

在 2016 年 9 月至 2018 年 8 月招募的 17 名可评估主要终点的患者中，分别有 2 名、4 名、2 名、3 名和 6 名患者被纳入 100mg、150mg、200mg、250mg 和 300mg 剂量组（奥拉帕利每日两次给药） 。剂量爬坡一直进行到最大剂量水平，期间未观察到剂量限制性毒性（DLT） 。因此，RP2D 被确定为剂量水平 4，即奥拉帕利 300mg 每日两次，节拍式环磷酰胺 50mg / 天，二甲双胍 500mg 每日三次。

安全性和耐受性

三种药物联合使用总体耐受性良好 。所有患者都至少经历过一次不良事件，但大多数毒性为 1 或 2 级 。常见的各级治疗相关不良事件包括贫血（71.0%）、疲劳（61.3%）、恶心（54.8%）等 。16 名患者（51.6%）报告了≥3 级的治疗相关不良事件，主要是血液学方面的副作用，如淋巴细胞减少（32.3%）、贫血（16.1%）等 。5 名患者（16.1%）经历了至少一次治疗相关的严重不良事件，18 名患者（58.0%）需要降低剂量或停药，主要原因是血细胞减少。

疗效

26 名患者可评估 10 周无进展率（NPR - 10w），该比率为 61.5% 。中位随访时间为 5.1 个月，26 名可评估患者的中位无进展生存期（mPFS）为 5.2 个月 。子宫内膜样癌患者的 mPFS（7.6 个月）长于浆液性癌患者（5.1 个月） 。在 24 名可评估最佳放射学反应的患者中，客观缓解率（ORR）为 20.8%，疾病控制率为 66.7% 。6 个月时的总生存率高于 80%，不过该数据还不成熟。

根据分子亚型的探索性疗效分析

在 20 名患者（64.5%）中探索了分子亚型，包括 POLE（0%）、dMMR/MSI - high（n = 3，15.0%）、NSMP（n = 4，20.0%）和 TP53 突变（n = 13，65.0%） 。在 23 名患者（74.2%）中评估了 LGA 状态，15 名患者为 LGA - low（LGA 评分≤7，65.2%），8 名患者为 LGA - high（LGA 评分≥8；34.8%） 。dMMR/MSI - high 肿瘤患者的疗效最差（NPR - 10w 为 18.2%，mPFS 为 5.2 个月） 。NSMP 肿瘤患者的 NPR - 10w 为 27.3%，mPFS 为 9.1 个月；TP53 突变肿瘤患者的 NPR - 10w 为 54.5%，mPFS 为 5.2 个月 。单独考虑 LGA 评分对疗效影响不明显，但将 LGA 和 TP53 结合分析时，TP53 突变且 LGA - high 的患者 mPFS 较好（8.6 个月），而 TP53 突变且 LGA - low 的患者 mPFS 较差（3.2 个月） 。

在讨论部分，研究人员表示，ENDOLA I/II 期试验旨在验证三联疗法是否能产生协同作用并且耐受性良好 。研究招募的患者具有代表性，年龄较大且之前接受过多种治疗 。三联疗法临床耐受性良好，确定了 RP2D，且在 heavily pretreated 患者中显示出一定疗效，其获益 / 毒性比与其他创新疗法相比有前景 。不过，该研究也存在一些局限性，比如样本量小、单臂试验易产生选择偏倚、未前瞻性收集分子亚型生物标志物、无法区分每种药物的具体作用，且接受过免疫治疗的患者数量有限 。

总体而言，ENDOLA 试验在复发的子宫内膜癌患者中显示出有前景的疗效 / 毒性特征，为未来基于 PARP 抑制剂和节拍式环磷酰胺的口服治疗方案的进一步研究提供了数据支持，尤其是针对免疫治疗后的复发情况 。这一研究成果为子宫内膜癌的治疗开辟了新的方向，有望为患者带来更多的治疗选择和更好的治疗效果。