Fc工程化大分子靶向血脑屏障转铁蛋白受体和CD98hc在中枢神经系统与外周器官的独特分布特征

本研究针对血脑屏障(BBB)限制大分子药物递送的难题，开发了靶向转铁蛋白受体(TfR)和CD98hc的抗体转运载体(ATVTfR和ATVCD98hc)。通过全组织透明化三维成像和单细胞RNA测序技术，系统揭示了两种ATV在中枢神经系统与外周器官的独特分布模式：相较于传统IgG主要分布于脑膜和血管周围空间，ATV能有效穿透BBB并广泛分布于脑实质细胞。该研究为神经退行性疾病治疗提供了重要的药物递送平台选择依据。

　　

在治疗中枢神经系统疾病时，科学家们面临着一个巨大挑战：血脑屏障(BBB)就像一位严格的守门员，阻止98%以上的大分子药物进入大脑。这个由紧密连接的内皮细胞组成的精密结构，虽然保护大脑免受有害物质侵袭，却也成为阿尔茨海默病、帕金森病等神经退行性疾病治疗的主要障碍。传统抗体药物仅有约0.1%能到达脑部，且主要分布在脑膜和血管周围，难以深入脑实质发挥作用。

Denali Therapeutics Inc.的研究团队在《Nature Communications》发表了一项突破性研究，他们开发的两种新型抗体转运载体(ATV) - ATV^TfR和ATV^CD98hc，通过靶向BBB上高表达的转铁蛋白受体(TfR)和CD98hc，成功实现了大分子药物在中枢神经系统的有效递送。这项研究不仅揭示了这两种载体在中枢与外周器官的独特分布特征，更为神经疾病治疗提供了精准的药物递送解决方案。

研究人员采用了多项前沿技术：全组织透明化结合光片荧光显微镜(LSFM)实现全器官三维成像；荧光激活细胞分选(FACS)联合单细胞RNA测序(scRNA-seq)分析细胞特异性分布；在野生型和人源化小鼠模型中进行药代动力学研究；并在食蟹猴模型中验证跨物种转化潜力。

ATV^TfR和ATV^CD98hc展现独特的外周分布模式

通过全组织透明化技术，研究发现ATV^TfR在骨骼(如胫骨、肩骨、椎骨)中富集，与骨髓中红细胞前体细胞高表达TfR的特性一致。而ATV^CD98hc则在泪腺、腮腺和坐骨神经等部位表现出特异性摄取，这些器官以往未被认识到是CD98hc的靶向组织。这种器官特异性分布为开发针对外周器官的靶向治疗提供了新思路。

三维成像揭示ATV在中枢神经系统的增强分布

相较于传统IgG主要局限在脑膜表面，两种ATV在脑实质中表现出广泛分布。ATV^TfR在全脑分布相对均匀，而ATV^CD98hc在丘脑、下丘脑和海马等区域摄取更高。特别值得注意的是，在脊髓灰质中观察到显著的ATV信号，这对治疗肌萎缩侧索硬化等脊髓疾病具有重要意义。

ATV实现脑实质细胞的广泛分布

单细胞分析显示，传统IgG几乎不进入实质细胞，主要分布在脉络丛上皮细胞(血-CSF屏障)和脑膜成纤维细胞中。而ATV^TfR和ATV^CD98hc能有效穿过BBB内皮细胞，ATV^TfR主要分布在神经元和星形胶质细胞，ATV^CD98hc则更多见于星形胶质细胞和小胶质细胞。这种细胞特异性分布为精准靶向治疗提供了可能。

食蟹猴模型验证临床转化潜力

在大型灵长类动物模型中，ATV^TfR表现出与小鼠相似的分布特征：广泛分布于脑实质，在小直径血管(<40μm)中的信号显著高于大血管(>60μm)。脊髓成像显示ATV^TfR在灰质中富集，而传统IgG仅在外周神经根有微弱信号，进一步证实了该平台在临床转化中的潜力。

这项研究通过多尺度、跨物种的系统性分析，阐明了BBB靶向递送平台在中枢神经系统药物开发中的关键价值。研究不仅证实ATV能克服传统抗体药物的脑部递送限制，其揭示的器官和细胞特异性分布规律更为精准治疗提供了路线图。特别值得注意的是，ATV通过BBB直接进入脑实质的路径，可能避免传统抗体经CSF途径导致的血管淀粉样蛋白相关脑炎等副作用，为阿尔茨海默病等神经退行性疾病的免疫治疗提供了更安全的递送策略。这些发现将显著推动下一代神经治疗药物的开发进程。