惊！一条神经元竟掌控线虫对乙醇 “爱恨” 抉择 —— 揭秘价态感知调控新机制

为解决刺激价态感知的灵活性机制问题，研究人员开展线虫对乙醇反应的研究。发现 NaCl 浓度影响线虫对乙醇的趋化反应，由 ASER 神经元调控。该研究揭示单神经元整合多感觉输入的机制，助力理解价态编码，值得科研读者一读。

　　

在奇妙的生物世界里，动物们每天都在接收各种各样的刺激，它们的大脑会给这些刺激 “打分”，判断是 “好” 还是 “坏”，这就是所谓的 “价态感知（valence perception）”。比如，我们人类闻到美食的香气，大脑会认为这是个 “好” 刺激，让我们产生愉悦感并想要去寻找美食；而闻到刺鼻的气味，大脑则会判定这是 “坏” 刺激，促使我们赶紧远离。这种价态感知能力对于动物的生存和适应环境至关重要，它能帮助动物做出正确的决策，决定是靠近还是避开某个刺激。

对于价态感知的研究，科学家们已经有了不少发现。在高等生物中，价态编码常常藏在大脑特定的区域，通过不同的神经通路和神经递质来处理这些 “好” 与 “坏” 的信息。就像大脑里有一个个小 “指挥部”，专门负责不同刺激的 “评判” 工作 。然而，价态感知可不是一个一成不变的过程，它会受到很多因素的影响，像环境线索、过往经历、情绪状态、基因差异以及学到的知识等等。打个比方，一个人如果曾经在某个地方被蜜蜂蛰过，那么下次再看到蜜蜂，哪怕是在不同的地方，他可能都会觉得蜜蜂是个 “坏” 刺激，会本能地想要躲开，这就是过往经历对价态感知的影响。尽管科学家们知道有这些因素在起作用，但具体到分子和细胞层面，这种灵活性背后的机制仍然是个谜，就像隐藏在黑暗中的宝藏，等待着科学家们去挖掘。

小小的线虫（Caenorhabditis elegans，简称 C. elegans）在这个研究领域却有着大大的作用。线虫虽然简单，却有着高度发达的化学感应系统，依靠这个系统来感知周围的环境。当遇到化学物质的浓度梯度时，线虫会根据自己的 “喜好” 做出反应，靠近或者远离这些化学物质，这种 “喜好” 就是线虫对刺激的价态判断。而且，线虫的价态感知也不是固定的，会被其他环境因素、过往经历和自身状态所改变。但是，这些神经变化和价态改变之间究竟有什么关系，一直没有明确的答案。

另外，乙醇这种物质很是特别，人类、果蝇等动物都能察觉到它的气味。可对于线虫来说，它对乙醇的反应却很让人困惑。有的研究说线虫会被乙醇吸引，有的研究却发现线虫会避开乙醇。这就像是一场 “拔河比赛”，两边的结果截然不同，背后的原因究竟是什么呢？

为了揭开这些谜团，研究人员在《Nature Communications》期刊上发表了一篇名为 “NaCl concentration-dependent reversal of ethanol valence is mediated by a single neuron in C. elegans” 的论文 。他们发现，线虫对乙醇的反应会因为环境中 NaCl 浓度的变化而改变。当实验平板上的 NaCl 浓度低于线虫培养环境中的浓度时，线虫会被乙醇吸引；反之，当平板上的 NaCl 浓度高于培养环境时，线虫则会避开乙醇。而且，他们还找到了一个关键的 “幕后操控者”——ASER 神经元，这个神经元能同时控制线虫对乙醇的吸引和回避行为。这一发现就像是在黑暗中点亮了一盏明灯，为我们理解价态感知的机制提供了重要线索。

在这项研究中，研究人员用到了几个关键的技术方法。他们通过基因编辑技术，对线虫的基因进行修改，研究不同基因对线虫行为的影响；利用钙成像技术，观察神经元在受到刺激时钙离子的动态变化，从而了解神经元的活动情况；采用光遗传学方法，通过光来精确控制神经元的活动，看看这会对线虫的行为产生怎样的改变。这些技术就像是研究人员手中的 “魔法工具”，帮助他们一步步解开线虫对乙醇反应的神秘面纱。

接下来，让我们详细看看研究人员的发现吧。

乙醇的价态受 NaCl 浓度反转

研究人员发现，以往关于线虫对乙醇反应的研究结果不一致，可能是因为实验平板中盐浓度的差异。于是，他们开始研究平板成分对乙醇趋化性的影响。通过实验，他们惊奇地发现，当把线虫转移到 NaCl 浓度低于培养环境的平板上时，线虫会强烈地被乙醇吸引；而当平板上的 NaCl 浓度高于培养环境时，线虫则会避开乙醇。这种现象非常明显，NaCl 浓度为 25mM 和 75mM 时，乙醇趋化指数几乎达到了相反的最大值，接近 + 1.0 或 -1.0，就好像线虫的 “喜好” 在这两种浓度下发生了 180 度大转变。研究人员还通过多种实验，比如改变乙醇的放置位置、使用不同浓度的乙醇溶液等，最终确定了线虫是对乙醇的气味做出反应，而不是味道。而且，他们发现这种现象只在短链醇（如甲醇和异丙醇）中存在，在长链醇和其他挥发性有机化合物中则没有，并且氯离子浓度在其中起着关键作用。

乙醇的感知由冗余的感觉神经元介导

确定了线虫对乙醇有明显反应后，研究人员开始寻找负责检测乙醇的感觉神经元。他们先从影响 ASE 感觉神经元功能的 che-1 突变体入手，发现 che-1 突变体不管 NaCl 浓度如何，都会被乙醇吸引，这表明 ASE 神经元在高 NaCl 浓度下介导乙醇回避行为。接着，他们又测试了其他嗅觉神经元和感觉神经元信号转导相关的突变体，发现 TAX-4/TAX-2 cGMP 通道信号通路在乙醇趋化中起着关键作用。经过一系列复杂的实验和推理，他们最终确定了 AWB 和 AWC 神经元可能介导乙醇吸引行为，并且 ASE 和 AWC 神经元在介导吸引行为上存在冗余性。

ASER 神经元单独驱动乙醇的价态行为

线虫的 ASE 感觉神经元分为左右两个，即 ASEL 和 ASER，它们在分子和功能上存在不对称性。研究人员利用 miniSOG 这种特殊的工具，对这些神经元进行单独或组合消融实验，发现 ASER 在介导线虫对乙醇的吸引和回避行为中都起着关键作用。通过基因敲除、神经元活动抑制或神经递质释放阻断等实验，都证实了这一点。而且，通过拯救实验和利用改变神经元命运的突变体实验，进一步确认了 ASER 的重要性，只要 ASER 保持功能正常，线虫就能正常表现出对乙醇的吸引和回避行为。

ASER 神经元表现出由 NaCl 浓度决定的固有乙醇价态灵活性

为了更深入了解不同感觉神经元在乙醇感知中的作用，研究人员测量了 ASER、ASEL 和 AWC 神经元的钙动态变化。结果发现，ASER 神经元对乙醇的反应会根据 NaCl 浓度的不同而变化，在低 NaCl 浓度下，乙醇添加会使 ASER 神经元钙水平下降，去除乙醇后则上升；而在高 NaCl 浓度下，初始反应较为温和，去除乙醇后的上升更明显。相比之下，AWC 和 ASEL 神经元对乙醇刺激的钙反应在不同 NaCl 浓度下没有差异。此外，研究人员还通过光遗传学方法进一步验证了 ASER 神经元活动对乙醇二价行为的重要性，抑制或激活 ASER 神经元会影响线虫对乙醇的趋化行为。

相反的价态由不同的下游中间神经元协调

ASER 是如何调节下游中间神经元来表现出对乙醇的不同价态反应的呢？研究人员把目光投向了四个第一层中间神经元：AIA、AIB、AIY 和 AIZ。通过系统地消融这些神经元，他们发现 AIZ 神经元在低 NaCl 浓度下介导吸引行为，而 AIY 神经元在高 NaCl 浓度下介导回避行为。进一步研究发现，在低 NaCl 浓度下，AIZ 神经元的钙反应模式与 ASER 相似，且 ASER 通过间隙连接驱动 AIZ 的反应；在高 NaCl 浓度下，AIY 神经元的钙反应受 ASER 直接调节，且 ASER 通过兴奋性化学突触与 AIY 相连，其中 AMPA 谷氨酸受体 GLR-2 起着关键作用。

乙醇价态由 ASER 神经元钙动态决定

既然 ASER 神经元如此关键，那么它的钙反应是如何影响行为决策的呢？研究人员通过模拟线虫从培养平板转移到趋化实验平板的过程，进行钙成像实验。他们发现，当从 50mM NaCl 缓冲液切换到 25mM NaCl 时，ASER 神经元钙水平会大幅上升，添加乙醇后会急剧下降，这是吸引行为的关键；而切换到 75mM NaCl 时，钙水平下降，添加乙醇后变化不明显。研究人员还通过光遗传学方法操纵 ASER 的钙水平，发现改变 ASER 的钙水平可以改变线虫对乙醇的价态反应，证明了 ASER 神经元钙水平决定乙醇价态。

CMK-1，一种关键的钙信号效应器，调节乙醇价态

研究人员发现，CMK-1 这种神经元蛋白激酶对线虫对乙醇的反应有着重要影响。CMK-1 突变体在低 NaCl 浓度下对乙醇的反应从吸引变为回避，而在高 NaCl 浓度下的回避行为不受影响。通过拯救实验和对下游神经元钙反应的研究，发现 CMK-1 在传递 ASER 的正价信号中起着关键作用，特别是在低 NaCl 浓度下，它能帮助 ASER 神经元传递吸引信号，使线虫表现出对乙醇的吸引行为。

综合这些研究结果，研究人员揭示了线虫对乙醇价态感知的复杂机制。环境中 NaCl 浓度的变化会改变 ASER 神经元的钙动态，进而激活不同的下游中间神经元，最终决定线虫对乙醇是吸引还是回避。这一发现意义重大，它让我们看到了一个简单的生物体如何通过神经元的活动来灵活地处理不同的刺激，展示了感觉信息是如何深刻地影响生物体对其他刺激的价态感知和反应的。而且，这一研究还为我们理解其他生物的价态编码机制提供了重要的参考，就像为打开其他生物奥秘之门提供了一把钥匙。同时，研究中发现的 ASER 神经元的独特功能，也让我们对神经元的作用有了新的认识，原来一个神经元可以有如此复杂而重要的功能。这一研究成果就像是一颗投入科学界的小石子，在生物研究的湖面上激起层层涟漪，为后续的研究开辟了新的方向，相信未来会有更多有趣的发现等着我们去探索。