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为解决帕金森病（PD）患者疼痛机制不明、治疗难的问题，Case Western Reserve University 等机构的研究人员开展 PD 早期疼痛遗传因素的研究。他们发现相关遗传变异，明确了可能的疼痛驱动因素。这为 PD 疼痛治疗提供新方向，值得科研读者一读。
帕金森病（Parkinson’s disease，PD）是一种常见的神经退行性疾病，它就像一个隐藏在身体里的 “捣乱分子”，给患者带来诸多困扰。疼痛，就是其中一个让患者十分头疼的问题。据统计，60 - 80% 的帕金森病患者（people with Parkinson’s disease，PWP）都会受到疼痛的折磨。这种疼痛不仅影响患者的日常生活，让他们难以正常活动，还会对睡眠和情绪造成不良影响，就像一个 “恶魔”，一点点吞噬着患者的生活质量。
而且，帕金森病患者的疼痛表现十分复杂，存在着显著的异质性。它可能是肌肉骨骼疼痛，让患者感觉浑身酸痛；也可能是神经病理性疼痛，带来如针刺般的刺痛感；还可能是其他类型的疼痛，每种疼痛的严重程度和发作频率都不一样，这就给治疗带来了很大的困难。目前，对于帕金森病患者疼痛的潜在生物学机制，科学家们了解得还很少，这就像在黑暗中摸索，找不到前进的方向。同时，由于诊断不准确和治疗缺乏系统性，患者往往无法得到有效的疼痛管理。
为了揭开帕金森病患者疼痛的神秘面纱，找到更好的治疗方法，来自 Case Western Reserve University 等机构的研究人员展开了深入研究。他们的研究成果发表在《Scientific Reports》期刊上，论文题目是 “Genome-wide association study of longitudinal pain trajectories in Parkinson’s disease” 。通过研究，他们发现了一些与帕金森病早期疼痛相关的遗传变异，为后续的研究和治疗提供了新的方向，就像在黑暗中点亮了一盏明灯。
在这项研究中，研究人员主要运用了以下几种关键技术方法：
首先是基因组关联研究（Genome-Wide Association Study，GWAS），这就像是一个强大的 “基因探测器”，可以帮助研究人员找到与疾病相关的基因变异。研究人员进行了两组 GWAS 分析，一组比较了疼痛最严重和无明显疼痛的患者，另一组则对不同疼痛程度的患者与无疼痛患者进行了比较。
其次，研究人员使用了潜在类别增长分析（Latent Class Growth Analysis），这种方法能对帕金森病患者早期的疼痛轨迹进行分类，就像给不同疼痛情况的患者贴上了不同的 “标签”，方便后续研究。
此外，他们还运用了基因相关分析和富集分析，这些方法可以帮助研究人员深入了解基因在疾病中的作用机制，以及相关的生物通路。
接下来，我们看看研究的具体结果：
研究对象基本信息
研究人员对 4159 名帕金森病患者进行了研究，这些患者都处于疾病早期（患病时间小于 3 年），平均年龄 65 岁，其中 54% 是男性，且大多为欧洲裔。研究人员根据患者自我报告的疼痛轨迹，将他们分为五个不同的类别，其中只有 2.3% 的患者处于严重疼痛类别，22.5% 的患者在观察期内没有疼痛。而且，随着疼痛程度的增加，患者出现 OFF 发作（帕金森病患者在服药后，药效逐渐减弱，症状重新出现的现象）、服用 PD 药物、患有关节炎和记忆问题的比例也在增加，同时行动能力也受到更大的限制。
极端基因组关联测试结果
在比较 97 名严重疼痛患者和 935 名无疼痛患者的 GWAS 分析中，虽然没有发现达到全基因组显著性水平的变异，但有 23 个变异表现出有希望的关联（p <5×10??），其中 7 个单核苷酸多态性（SNP）的 p 值小于 2×10??。最显著的变异是位于 6 号染色体上的 rs117108018，它与疼痛的关联非常强（OR = 8.96，p = 2.54×10??）。这个变异就像一个 “小开关”，不仅是大脑 / 神经组织中 L3MBTL3 和 EPB41L2 基因的表达数量性状位点（eQTL），还与其他疼痛相关特征存在联系，比如肩撞击综合征和感觉知觉。此外，其他一些基因的变异，如 MAPK8 和 VLDLR，也与疼痛有关，并且它们也是相应基因在大脑和神经组织中的 eQTL。
多项基因组关联测试结果
在多项 GWAS 分析中，同样没有发现全基因组显著关联的变异，但有 6 个变异表现出有希望的关联（p < 2×10??）。位于 11 号染色体上的 rs61881484 变异与疼痛的关联最为显著（p = 2×10??），它也是多个基因在脑组织中的 eQTL。同时，研究还发现了一些其他基因的变异，如 SLCO2A1 和 RYK，也与疼痛存在关联。
基于基因的测试结果
基于基因的测试没有发现达到全基因组显著性阈值的关联。但在极端 GWAS 分析中，CTNNB1（p = 3.2×10??）和 KLK7（p = 7×10??）表现出了较为显著的结果；在多项 GWAS 分析中，SLITRK3（p = 3.2×10??）和 LDLRAD3（p = 1.5×10??）的结果较为突出。这些基因都与神经发育等过程有关，就像身体里的 “小齿轮”，在帕金森病和疼痛的发展过程中发挥着重要作用。
通路富集分析结果
通路富集分析发现，与神经递质调节和阿片类药物依赖相关的通路在研究结果中显著富集。在极端 GWAS 分析中，涉及血清素能、多巴胺能和谷氨酸能突触的相关通路被显著富集；在多项 GWAS 分析中，吗啡成瘾和逆行内源性大麻素信号通路等被富集。这表明这些通路在帕金森病患者的疼痛机制中可能起着关键作用，就像一条条重要的 “高速公路”，影响着疼痛的传递和感知。
其他值得注意的遗传关联
研究人员还将之前报道的与 PD 风险、神经病理性疼痛、慢性疼痛和阿片类药物反应相关的变异与本次研究结果进行了对比。发现一些与 PD 风险相关的变异在本次研究中表现出了边缘关联，如 SCNA 基因中的多个变异。同时，一些与慢性疼痛和阿片类药物反应相关的变异也与帕金森病患者的疼痛存在关联，这为进一步研究疼痛与其他疾病特征之间的关系提供了线索。
综合研究结果，研究人员发现虽然没有找到全基因组显著关联的变异，但这些与疼痛边缘关联的遗传变异不受关节炎和行动能力限制的影响，并且涉及的基因与相关生物机制有关。这表明神经病理性疼痛过程、肌张力障碍以及突触功能障碍可能是帕金森病患者疼痛的主要驱动因素。
从基因和通路的角度来看，参与神经发育和阿片类信号传导的基因在这些疼痛 GWAS 分析中被富集，这进一步强调了相关生物过程在帕金森病疼痛中的重要性。而且，研究结果还表明，之前已知的 PD 风险基因 SCNA 可能也在 PD 疼痛中发挥作用。这些发现为未来研究帕金森病疼痛的治疗靶点提供了重要线索，就像为后续研究搭建了一个个 “脚手架”。
不过，这项研究也有一些局限性。虽然样本量较大，但由于严重疼痛患者数量较少，统计效力受到限制，没有找到全基因组显著关联的变异。而且研究对象仅为欧洲裔早期帕金森病患者，这限制了研究结果的普遍性，就像给研究结果的应用范围画了一个 “小圈”。此外，研究中使用的疼痛评估工具虽然方便，但可能不够精细，无法完全捕捉到患者的各种疼痛感觉。
尽管如此，这项研究依然具有重要意义。它是首次对帕金森病患者纵向疼痛轨迹进行的 GWAS 研究，为后续研究提供了一个很好的范例。研究结果让我们对帕金森病患者疼痛的遗传机制有了更深入的了解，为开发新的治疗方法指明了方向。未来，研究人员可以基于这些发现，进一步探索相关基因和通路的具体作用，寻找更有效的疼痛治疗靶点，帮助帕金森病患者减轻疼痛的折磨，提高他们的生活质量。这就像为攻克帕金森病患者疼痛这个难题点亮了希望之光，让我们对未来的研究充满期待。
