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为解决精神分裂症（SCZ）患者对鲁拉西酮治疗反应差异大及早期遗传标志物不明的问题，研究人员开展相关研究。结果发现早期治疗反应潜在遗传信号，涉及神经发生等过程。该研究为精准医疗提供依据，值得科研读者一读。
在精神疾病的治疗领域，精神分裂症（SCZ）是一种极具破坏力的精神障碍，常常在青春期发病。抗精神病药物（APDs）是治疗 SCZ 或分裂情感性障碍患者的重要手段，能改善患者的阳性和阴性症状，帮助病情缓解。第二代抗精神病药物（SGAs）因副作用较少，受到医生和患者的青睐，鲁拉西酮（lurasidone）就是其中广泛使用的一种。它不仅能有效治疗成人 SCZ，对 13 岁及以上的青少年患者同样适用，在改善患者精神病理状态方面效果显著，而且引发的心脏代谢副作用也较低。
然而，在使用 APDs 治疗的过程中，却存在着不少棘手的问题。患者对 APDs 的反应在程度和时间进程上差异很大，这增加了自杀风险，还影响了患者的工作、学习，给家庭和照顾者带来沉重负担。临床医生面对这种情况，往往需要尝试调整治疗方案，比如增加药物剂量、更换药物等，但这些操作可能导致误判，错过最佳治疗时机。而且，临床反应受到遗传因素的强烈影响，一些基因可能与早期治疗反应相关，可目前这方面的研究还比较缺乏。所以，寻找与 APDs 早期反应相关的遗传生物标志物，优化患者治疗时间，避免过早停药，就显得尤为重要。
为了解决这些问题，研究人员在《Molecular Psychiatry》期刊上发表了名为 “Genetic markers associated with very early response to lurasidone in schizophrenia: a genome-wide association study” 的论文。他们通过研究得出结论：虽然由于样本量有限，未达到全基因组显著性，但发现了一些与鲁拉西酮早期临床反应相关的潜在遗传信号，这些信号涉及神经元分化、神经发生、突触外 GABA<sub>A</sub>受体信号传导等过程，还发现前扣带回皮质（ACC）可能是鲁拉西酮早期抗精神病作用的相关脑区。这一研究为后续深入探究遗传因素在抗精神病药物治疗中的作用奠定了基础，对推动精准医疗在精神疾病治疗领域的应用有着重要意义。
研究人员在这项研究中主要采用了以下几种关键技术方法：
- 基因分型：对参与两项临床试验的 171 名患者的 DNA 样本，使用 Affymetrix Genome-Wide Human SNP Array 6.0 进行基因分型，并对基因数据进行严格质量控制，筛选出符合条件的单核苷酸多态性（SNP）进行后续分析。
- 数据分析：运用 PLINK 1.9 线性回归模型，在控制年龄、性别、药物剂量和基因型主成分的基础上，检验常见遗传变异与阳性和阴性症状量表（PANSS）总分变化之间的关联；同时利用 MAGMA 1.06 进行基因注释和基于基因的分析，计算效应大小，还通过多种工具进行 eQTL 分析、组织和通路富集分析。
下面我们来详细看看研究结果：
- 一周时潜在的基因组标记：研究人员通过全基因组关联研究（GWAS）分析发现，在一周改善情况中，最显著的 SNP 是 rs6459950（p = 7.05×10??），它位于 7 号染色体的 7q36.3 区域，靠近音猬因子基因（SHH）。携带 A/A 基因型的患者，其 SHH 表达可能降低，对鲁拉西酮的反应也可能减弱。eQTL 分析表明，rs6459950 会显著影响死后脑组织中 SHH 的表达，并且该 SNP 还会影响上游 CpG 岛的 DNA 甲基化状态。
- 两周时潜在的基因组标记：与鲁拉西酮两周反应相关的遗传信号是 rs7435958，它是 GABRB1 基因的内含子 SNP，该基因编码 GABA<sub>A</sub>受体 β1 亚基（p = 2.47×10??） 。eQTL 分析显示，它可能会影响 GABRA4、GABRA5 和 GABRG2 等基因的表达，携带特定基因型（如 rs11940530 的 C/C 基因型，它与 rs7435958 紧密连锁）的患者，在接受鲁拉西酮治疗两周后的改善情况较差。
- 四周时潜在的基因组标记：四周反应的潜在遗传信号包括 rs17812574（位于 MACROD2 基因内，p = 1.27×10??）、rs10120217（靠近 MPDZ 基因，p = 1.54×10??）、rs16998897（位于 PCP4 基因内，p = 1.79×10?? ）和 rs10512247（位于 PTCH1 基因内，p = 2.33×10??）。eQTL 分析发现，rs17812574 会影响丘脑内 MACROD2 基因的表达，携带 C/C 基因型的患者反应较差；rs10512247 会影响颞叶皮质中 PTCH1 基因的表达，携带 T/T 基因型的患者反应较好。
- 组织和通路富集分析：研究人员对与早期反应可能相关的 11 个基因进行分析，发现这些基因在多个脑区富集，尤其是 ACC 和额叶皮质 9 区。通路富集分析表明，相关基因在 “中枢神经系统（CNS）神经元分化”“CNS 神经系统发育” 和 “神经发生” 等生物学过程中显著富集。
在讨论部分，研究人员指出，虽然研究存在样本量小、结果可能不适用于其他种族等局限性，但这是首次观察到鲁拉西酮早期临床反应的潜在遗传信号，意义重大。从神经发生和 SHH 信号传导来看，鲁拉西酮可能通过刺激 SHH 信号通路，促进神经发生，从而发挥抗精神病作用，而且 SHH 信号通路可能是抗精神病药物改善症状的共同靶点。对于突触外 GABA<sub>A</sub>受体信号传导，虽然鲁拉西酮对 GABA<sub>A</sub>受体亲和力低，但研究发现相关基因与早期反应有关，抑制某些亚基可能增强认知，这为治疗 SCZ 等精神疾病提供了新的方向。在钙调蛋白信号传导方面，四周时的一些遗传标记与大脑结构、神经递质受体相互作用等相关，提示它们可能参与了 SCZ 的病理生理过程。此外，ACC 在抗精神病反应中具有重要作用，其可能是鲁拉西酮早期抗精神病作用的关键脑区，未来研究基因与 ACC 中谷氨酸水平的关系，或许能揭示更多治疗反应的机制。
总的来说，这项研究首次对欧洲血统的 SCZ 患者使用鲁拉西酮的早期反应进行了 GWAS，尽管存在局限，但通过功能评估发现了神经发生、神经元分化等相关过程与早期反应的潜在联系。研究结果为深入了解抗精神病药物的作用机制提供了线索，也为精准医疗在精神疾病治疗中的应用提供了有价值的参考。未来还需要更大样本量的研究进行验证和深入探索，从而更好地将研究成果转化为临床实践，帮助更多的精神疾病患者。
