新突破！硬膜外运动皮层刺激改善帕金森病运动障碍，带来新希望

为解决帕金森病（PD）治疗难题，相关研究人员开展硬膜外运动皮层刺激（MCS）研究。结果显示 MCS 可改善 PD 动物运动缺陷，机制独特。该研究为 PD 治疗提供新思路，强烈推荐科研读者阅读。

　　

帕金森病（Parkinson’s disease，PD）是一种常见的神经退行性疾病，主要是由于大脑中多巴胺能神经元的丢失引起的。在临床上，PD 患者会出现各种各样明显的运动障碍，像动作迟缓、肌肉僵硬、震颤等症状，严重影响了患者的生活质量。

目前，医学界对 PD 的发病机制已经有了一定的了解，知道它和大脑中控制运动的皮质 - 基底神经节网络的电生理异常密切相关。在这个网络中，丘脑底核（subthalamic nucleus，STN）和纹状体是两个关键的部位，它们不仅接收来自中脑多巴胺能神经元的信号，还和运动皮层（motor cortex，MC）有着紧密的联系。当多巴胺能神经元受损后，STN 神经元会出现过度且异常的爆发式放电，这就像汽车的刹车失灵了一样，会导致一系列运动问题。

为了治疗 PD 患者的运动障碍，脑深部电刺激（Deep brain stimulation，DBS）技术应运而生，其中 STN DBS 是一种常用的治疗方法。它通过向 STN 发送电流，能够改善 PD 患者的运动功能，这也让人们更加确定 PD 和神经节律异常有关。不过，STN DBS 也不是完美无缺的，它可能会引发一些副作用，比如让患者出现 “坐立不安” 的异常行为，就好像身体不受控制一样，一直动个不停。

除了 STN DBS，还有其他针对 PD 的治疗方法在研究中，MC 也逐渐进入了科学家的视野。MC 是运动指令向下传递的重要起点，对运动控制起着关键作用。有研究发现，PD 患者的 MC 神经元活动存在异常，比如神经元放电频率和模式的改变，而且 MC 活动在运动时的时空变化也减少了。这就好比 MC 这个 “指挥官” 在下达运动指令时出现了混乱，导致身体的运动变得不协调。虽然之前也有一些针对 MC 的治疗尝试，像经颅磁刺激（Transcranial magnetic stimulation，TMS）和经颅直流电刺激（Transcranial direct current stimulation，tDCS），但这些方法的效果并不稳定，也缺乏合理的治疗方案。

在这样的背景下，为了寻找更有效的治疗 PD 的方法，来自相关研究机构的研究人员在《Nature Communications》期刊上发表了一篇名为 “Epidural motor cortex stimulation rectifies cortical dysrhythmia to improve parkinsonian locomotor deficits” 的论文。研究发现，硬膜外运动皮层刺激（epidural motor cortex stimulation，MCS），尤其是持续的正极化（超极化）电流刺激，能够持续改善帕金森病动物的运动缺陷。这一发现为 PD 的治疗提供了新的思路和方向，有望成为一种更有效的治疗手段。

研究人员为了开展这项研究，用到了好几种关键的技术方法。他们首先建立了 6 - 羟基多巴胺（6 - hydroxydopamine，6 - OHDA）诱导的半帕金森病大鼠模型，模拟人类 PD 的病理状态。然后，在大鼠的大脑中植入电极，用于刺激和记录电生理信号。通过这种方式，他们可以实时监测大脑在不同状态下的电活动变化。同时，利用多单元（MU）和单单元（SU）记录技术，深入分析神经元的放电情况，了解神经元的活动规律。此外，还使用了局部场电位（LFP）分析技术，研究大脑局部电场的变化。最后，通过行为学测试，如旷场实验（open field test，OFT），观察大鼠的运动行为，评估刺激对运动功能的影响。

下面来看看具体的研究结果：

1. 运动皮层刺激增强帕金森病大鼠的运动活动：研究人员在实验中发现，通过精心调整的持续正极化电流的 MCS，对帕金森病大鼠在旷场实验中的运动缺陷有显著的改善作用。从运动距离来看，在一定电流范围内（+1.1 到 1.5mA），随着电流增加，大鼠的总移动距离会增加，但电流继续增大（+1.5 到 1.9mA）时，移动距离可能不再增加甚至减少。而且，MCS 不仅增加了大鼠的运动距离和速度，还让运动和静止的转换更加灵活，这表明 MCS 可能恢复了大鼠运动的 “敏捷性”。不过，如果刺激过度，也会出现类似 PD 患者的推进运动，就像大鼠一直在往前冲，停不下来。而在正常大鼠中，MCS 对运动活动的影响较小且不一致。
2. 运动皮层刺激减少 α 增强但保留主动运动时的 α 相干性：研究人员还发现，在 PD 和正常大鼠中，MCS 都能减少运动皮层在主动运动时的 α 功率增加（“α 增强”），但丘脑底核的 α 增强却能保留下来，同时 MCS 还能保留运动皮层 - 丘脑底核在主动运动时增强的 α 相干性。这说明 MCS 可以直接调节运动皮层的活动，同时又能维持皮层 - 皮层下的联系，让大脑的运动控制网络能够更好地协同工作。
3. 运动皮层刺激增加运动皮层的多单元峰值幅度和总体峰值率：通过多单元记录技术，研究人员发现，PD 大鼠的神经元活动和正常大鼠有所不同，PD 大鼠的峰值率更高，峰值幅度的变异性更低。而 MCS 可以显著增加 PD 大鼠在静止和主动运动状态下的峰值率、峰值幅度以及峰值幅度的变异性，有趣的是，MCS 让 PD 大鼠峰值幅度的变异性恢复到了正常大鼠的水平。在正常大鼠中，MCS 也能增加峰值率和峰值幅度，但对峰值幅度的变异性没有影响。
4. 运动皮层刺激增加帕金森病大鼠运动皮层单单元峰值配置的变异性：进一步分析单单元峰值情况时，研究人员发现，和正常大鼠相比，PD 大鼠的单单元放电在幅度和配置上更加相似，变异性更低。MCS 可以增加 PD 大鼠单单元峰值的幅度、类型，尤其是时间变异性，但不改变峰值率。在正常大鼠中，MCS 增加了峰值率，但降低了单单元峰值的幅度、类型和时间变异性。此外，MCS 还可能导致大鼠出现刻板行为，比如持续向后踏步或横向移动，在这些刻板运动中，单单元的变异性会明显降低。
5. 运动皮层刺激增加帕金森病大鼠皮层活动的时空变化：研究表明，MCS 通过增加主动运动的持续时间、速度和次数，提高了 PD 大鼠的运动活动，同时缩短了静止时间。相应地，MCS 增加了 PD 大鼠在主动运动和静止状态下的单单元类型和放电的时间变化，恢复了运动相关的皮层活动的时空变化。而在正常大鼠中，MCS 却会降低这种时空变化。这说明 MCS 对 PD 大鼠和正常大鼠的皮层活动影响不同，在 PD 大鼠中起到了 “修复” 的作用。
6. 运动皮层刺激显示出与丘脑底核深部脑刺激不同的效果：和常用的 STN DBS 相比，MCS 和 STN DBS 对 PD 大鼠的运动皮层活动和运动行为有着不同的影响。STN DBS 可以减少 STN 的爆发式放电，部分纠正运动皮层的异常，但可能会导致 “坐立不安” 的副作用。MCS 虽然不能减少 PD 大鼠 STN 的爆发式放电，但能改变运动皮层向 STN 传递的信息，而且在行为学上，MCS 引起的运动模式更接近正常，减少了过度运动的风险，具有更高的安全性。
7. 运动皮层的超极化刺激在沉默背景下导致锥体神经元去抑制：在急性运动皮层切片实验中，研究人员发现，运动皮层神经元的膜电位会根据施加电流的幅度和极性发生改变。超极化电流可以使神经元膜电位超极化，减少神经元活动，创造一个更安静的背景。而且，运动皮层中的锥体神经元（PN）受到中间神经元（IN）的紧密控制，超极化 MCS 可以选择性地抑制网络中的 GABA 能控制，使 PN 在更安静的网络背景下更容易传递放电，从而改变运动皮层活动的时空模式和行为表现。

综合研究结果和讨论部分，这项研究有着重要的意义。它揭示了 MCS 改善帕金森病运动缺陷的机制，为 PD 的治疗提供了新的靶点和治疗策略。MCS 可以作为一种单独的治疗方法，也可以和其他治疗方法，如 STN DBS 或多巴胺能药物治疗相结合，为 PD 患者提供更个性化的治疗方案。虽然目前的研究还处于动物实验阶段，但为未来的临床应用奠定了坚实的基础。相信在不久的将来，基于这些研究成果，能够开发出更有效的治疗方法，帮助 PD 患者缓解症状，提高生活质量，让他们重新找回生活的自信和活力。