艾司氯胺酮 “背后的秘密”：解锁神经递质交互密码，探寻情绪障碍治疗新方向

为解决艾司氯胺酮抗抑郁机制及潜在滥用风险等问题，相关研究人员开展其对多巴胺能系统影响的研究。结果发现其对神经递质动力学有多方面作用，且效应具回路和状态依赖性。推荐科研读者阅读，助于深入理解其作用机制。

　　

在精神疾病治疗领域，抑郁症一直是个 “顽固分子”，困扰着无数患者和医学研究者。传统的基于单胺能的疗法就像钝刀割肉，起效慢，而且对一些患者效果不佳。这时，艾司氯胺酮（Esketamine）出现了，它作为治疗情绪障碍的新型药物，给抑郁症治疗带来了新希望。艾司氯胺酮主要作用于 N - 甲基 - D - 天冬氨酸受体（NMDAR），和传统药物作用靶点不同。然而，它就像一个神秘的 “多面人”，和 NMDAR 的亲和力低，还能和其他靶点结合，比如阿片受体。它的抗抑郁机制至今还是个谜，而且还有被滥用的潜在风险。

多巴胺能系统在情绪和奖励处理中起着关键作用。此前的研究发现，艾司氯胺酮能调节多巴胺能传递，但具体机制不清楚。而且以往研究检测神经递质释放的方法，像正电子发射断层扫描（PET）成像和体内微透析，时间分辨率低，只能捕捉到多巴胺水平缓慢或持续的变化。所以，为了搞清楚艾司氯胺酮在多巴胺能方面的作用机制，来自相关研究机构的科研人员踏上了探索之旅。他们的研究成果发表在《Molecular Psychiatry》期刊上，论文题目是 “Multifaceted dopaminergic effects of esketamine reveal complex neurotransmitter interactions” 。研究发现艾司氯胺酮对神经递质动力学有多方面的影响，其神经化学效应具有回路和状态依赖性。这一发现为理解艾司氯胺酮的作用机制提供了新视角，也为后续开发更有效的精神疾病治疗方法奠定了基础。

为了开展这项研究，科研人员主要用到了以下几种关键技术方法：一是行为学实验，通过观察小鼠在不同实验中的行为表现，评估艾司氯胺酮对小鼠运动、焦虑和奖赏相关行为的影响；二是光纤光度法，利用基因编码的生物传感器，实时监测小鼠伏隔核（NAc）中细胞外多巴胺和谷氨酸浓度的变化；三是病毒注射技术，将携带生物传感器的病毒注射到小鼠特定脑区，实现对特定神经元活动的监测和调控。

下面我们来看看具体的研究结果：

1. 艾司氯胺酮给药对运动激活和敏化的双相效应：科研人员给原本没接触过药物的小鼠注射艾司氯胺酮（10mg/kg，腹腔注射），发现小鼠的运动出现了有趣的变化。一开始，小鼠像打了鸡血一样，运动迅速增加，但这种兴奋劲儿很快过去，随后活动量比注射生理盐水的小鼠还要低。而且，小鼠在实验场地中心待的时间明显减少，这意味着它们的焦虑样行为增加了。给小鼠连续注射艾司氯胺酮 4 天后，在第 5 天再次注射时，雄性小鼠的运动激活增强，表现出敏化现象，可雌性小鼠却没有这种变化。在高架十字迷宫（EPM）实验中，急性注射艾司氯胺酮的雄性小鼠在开放臂探索的时间显著减少，这进一步证明了艾司氯胺酮会增加雄性小鼠的焦虑样行为。通过这些行为学实验可以看出，单次和重复注射艾司氯胺酮对小鼠的运动活动和焦虑样行为有不同影响，而且运动刺激效应依赖于阿片受体。
2. 艾司氯胺酮改变小鼠的相位多巴胺频率和再摄取动力学：为了探究多巴胺在艾司氯胺酮药理作用中的潜在作用，科研人员利用基因编码的多巴胺生物传感器 dLight1.3b 监测小鼠伏隔核中的细胞外多巴胺浓度。结果发现，艾司氯胺酮不会引起多巴胺基调的明显变化，但 30mg/kg 剂量的艾司氯胺酮会降低多巴胺瞬变频率，还会使多巴胺瞬变持续时间显著增加，而且这种增加不是因为多巴胺释放增强，而是多巴胺在突触后区域存在的时间变长了。在连续 4 天每天注射艾司氯胺酮后，再次注射时，艾司氯胺酮对频率和瞬变持续时间的影响变弱了，但却增加了多巴胺瞬变幅度。科研人员还通过同时记录伏隔核中多巴胺和钙信号，发现艾司氯胺酮会增加多巴胺能神经元末梢中自发钙瞬变的持续时间。
3. 艾司氯胺酮增加电诱发多巴胺依赖于 MOR 参与：科研人员通过局部电刺激诱导麻醉小鼠神经递质释放，来探究艾司氯胺酮影响多巴胺神经传递的药理机制。结果发现，艾司氯胺酮能增加电诱发多巴胺的峰值持续时间和细胞外多巴胺浓度，但不改变峰值幅度。使用 μ - 阿片受体（MOR）拮抗剂纳洛酮后，艾司氯胺酮诱导的峰值持续时间和细胞外多巴胺浓度增加的效应被部分阻断，而阿片受体激动剂吗啡却没有产生类似艾司氯胺酮的多巴胺效应。科研人员还将艾司氯胺酮和高亲和力、选择性的 NMDAR 非竞争性拮抗剂苯环利定（PCP）进行比较，发现等效剂量的 PCP 产生了和艾司氯胺酮类似的效应，但这种效应不会被纳洛酮阻断。此外，科研人员还利用光遗传学方法选择性激活伏隔核多巴胺能神经元末梢，发现艾司氯胺酮对光遗传学诱导的多巴胺瞬变没有影响。这表明艾司氯胺酮调节多巴胺神经传递不是直接作用于伏隔核多巴胺能神经元，而是影响了伏隔核内的其他神经递质。
4. 艾司氯胺酮迅速降低伏隔核中的谷氨酸能传递：为了研究谷氨酸释放的改变是否会影响艾司氯胺酮对多巴胺能的作用，科研人员给小鼠注射了绿色荧光谷氨酸传感器 iGluSnFR 和红色多巴胺传感器 RdLight1 的混合物。在麻醉小鼠上进行电刺激实验时，发现急性注射艾司氯胺酮（10 或 30mg/kg，腹腔注射）对谷氨酸释放没有显著的剂量依赖性影响。但在清醒自由活动的小鼠上进行光纤光度法实验时，却观察到注射艾司氯胺酮后，多巴胺能基调快速增加，谷氨酸能基调降低，而且谷氨酸瞬变频率也减少了。这说明艾司氯胺酮诱导的伏隔核多巴胺活动增加伴随着谷氨酸能活动的减少。
5. 急性艾司氯胺酮给药损害奖赏诱发的多巴胺释放：多巴胺是动机行为的关键调节因子，为了探究艾司氯胺酮诱导的多巴胺活动增加与动机行为之间的关系，科研人员让小鼠进行蔗糖自我给药实验。小鼠经过训练，学会通过鼻子戳端口来获取蔗糖颗粒。结果发现，艾司氯胺酮会减少小鼠获得的总奖励数量，增加获取奖励所需的时间，还会降低正确反应的比例，增加颗粒获取时间。在对多巴胺动力学的评估中发现，虽然小鼠在获得奖励时都会出现细胞外多巴胺的瞬变，但注射艾司氯胺酮后，多巴胺瞬变的幅度和曲线下面积（AUC）都显著降低。这表明尽管在其他实验中艾司氯胺酮会引起更高的多巴胺能活动，但在奖赏相关行为中，它会损害奖赏诱发的多巴胺能活动。

综合这些研究结果，科研人员发现亚麻醉剂量的艾司氯胺酮（10 和 30mg/kg）能增加多巴胺能活动，其中 MOR 参与是必要条件，但不是充分条件。艾司氯胺酮的作用机制十分复杂，它对多巴胺能活动有双相效应，既减少多巴胺瞬变频率，又增加瞬变持续时间。而且，艾司氯胺酮对多巴胺和谷氨酸能传递的影响与传统的艾司氯胺酮抗抑郁作用假说存在冲突，这可能意味着艾司氯胺酮的抗抑郁机制还有待进一步挖掘。此外，研究还存在一些局限性，比如只在未接触过药物的小鼠伏隔核中评估了艾司氯胺酮对多巴胺能和谷氨酸能传递的影响，在应激或其他诱导抑郁的条件下的作用还不清楚。

这项研究意义重大，它揭示了艾司氯胺酮对神经递质系统的复杂影响，为理解其抗抑郁机制和潜在的滥用风险提供了重要线索。虽然目前还存在一些未知，但也为后续研究指明了方向，比如可以进一步研究艾司氯胺酮在病理条件下的神经化学效应，探索更精准有效的精神疾病治疗方案，让更多受精神疾病困扰的患者看到康复的希望。