《Blood Cancer Journal》WEE1：多发性骨髓瘤预后新指标及潜在治疗新靶点

为解决多发性骨髓瘤（MM）预后评估指标局限问题，研究人员开展 WEE1 基因相关研究。结果发现 WEE1 表达可独立预测 MM 预后，且与 P53 通路有关。该研究为 MM 预后判断和治疗提供新方向，值得科研读者一读。

　　

多发性骨髓瘤（Multiple Myeloma，MM）是一种血液系统恶性肿瘤，由浆细胞恶性增殖引发。这种疾病很是 “狡猾”，即便患者在前期治疗中病情得到缓解，达到疾病检测不到的程度，也很难被彻底治愈，复发几乎难以避免。而且 MM 的基因组构成高度异质，就像一群各不相同的 “小怪兽”，不同的研究借助不同的数据模式，发现了多种与不同预后结果相关的亚型。

目前，预测 MM 患者无进展生存期（Progression-Free Survival，PFS）的常用方法，比如国际分期系统（International Staging System，ISS）、修订的国际分期系统（Revised ISS，R-ISS）和国际分期系统第二次修订版（Second Revision of the ISS，R2-ISS），都存在一些不足。这些方法主要依靠疾病负担的替代指标和特定肿瘤细胞遗传学异常的识别来进行评分，但它们的 PFS 一致性指数（c-index）都低于 60%，还有很大的提升空间。虽然也有基于基因表达的评分系统被提出用于预后判断，像 GEP70 和 SKY92，但它们在临床实践中仍未得到广泛应用。

在这样的背景下，为了寻找更有效的预后指标和治疗靶点，美国相关研究人员在《Blood Cancer Journal》期刊上发表了题为 “High WEE1 expression defines a high-risk subtype of multiple myeloma independent of known markers and treatment types” 的论文。研究发现，WEE1 表达水平可作为新诊断 MM 患者预后的独立指标，这一发现对 MM 的临床治疗和研究意义重大，有可能为 MM 患者带来新的治疗希望。

研究人员在这项研究中用到了多种技术方法。他们分析了来自多个数据集的数据，包括多发性骨髓瘤研究基金会（Multiple Myeloma Research Foundation）的 CoMMpass 数据集（RNA-seq 和 CNA 数据），以及阿肯色大学的 Total Therapy 2（TT2）和 Total Therapy 3（TT3）试验的基因表达谱（Gene Expression Profiling，GEP）数据。通过将患者按 WEE1 表达值排序，划分出高风险组（top tertile）和低风险组（bottom tertile）。利用 Kaplan-Meier（KM）生存曲线和多元 Cox 比例风险模型，研究 WEE1 对 PFS 的影响，并与已知生物标志物进行比较。还运用随机生存森林、随机森林回归模型等机器学习方法，评估 WEE1 及其基因网络邻居的预后价值 。此外，使用 DESeq2 进行差异基因表达分析，借助基因集富集分析工具探究 WEE1 高表达组中失调的通路。

下面来详细看看研究结果：

• 数据概述：研究人员利用 CoMMpass 数据集对 MM 患者的基因组和临床特征进行分析，按 WEE1 表达分层后发现，WEE1 高表达组和低表达组在一些已知 MM 标志物上存在差异，比如年龄、超二倍体、t (11;14)、MAF 和 MYC 易位、染色体碎裂、高 APOBEC 活性、1q21 增益和 TP53 突变状态等，但 ISS 在两组间无显著差异。同时，研究人员也获取了 TT2 和 TT3 验证数据集的基线临床数据和基因表达数据。

• WEE1 对 RNA-seq 和 GEP 数据集预后的影响：通过分析 CoMMpass 数据集的 RNA-seq 数据，研究人员发现 WEE1 高表达组和低表达组的 PFS 存在显著差异（p < 1e-9）。这一结果在 TT2 和 TT3 数据集也得到了验证。不过，当按 CoMMpass 数据集的 CNA 数据分层时，并未观察到这种差异，说明 WEE1 表达对预后的影响主要体现在基因表达层面。

• WEE1 是 MM 的独立预后因素：多元 Cox 比例风险模型显示，WEE1 的预后作用独立于已知的 MM 标志物，包括超二倍体、t (4;14)、t (11,14)、TP53 状态，以及染色体碎裂和 APOBEC 突变活性等新兴风险因素。进一步分析发现，在 WEE1 高表达组和低表达组中，其他标志物对 PFS 均无显著预测作用，再次证明 WEE1 作为独立预后因素的独特地位。

• WEE1 独立于已知生物标志物影响预后：无论 MM 患者是否携带已知的 MM 标志物，WEE1 高表达组和低表达组的 PFS 结果都有显著差异。这表明 WEE1 表达能进一步区分不同风险组的 PFS 结果，即使在携带特定标志物的患者群体中，WEE1 也能提供额外的预后信息。

• WEE1 独立于治疗类型影响预后：研究人员对 CoMMpass 数据集中不同治疗方案的患者进行分析，发现 WEE1 高表达组和低表达组在接受自体干细胞移植（ASCT）、硼替佐米 / 免疫调节药物（IMIDs）、硼替佐米、卡非佐米 / IMIDs 治疗时，PFS 均有显著差异，说明 WEE1 的预后作用不受治疗类型的影响。

• WEE1 表达与 ISS 预后价值相当：研究发现，基于 RNA-seq 的 WEE1 表达的预后价值（c-index：0.58 ± 0.04）与 ISS（c-index：0.61 ± 0.03）相当。而且，将 WEE1 和 ISS 结合使用，能提高预后评估的准确性（c-index：0.63 ± 0.03）。

• WEE1 高表达组的预测难度更大：随着 WEE1 表达增加，WEE1 与已知相互作用基因的关系变得失调。随机森林模型显示，预测 WEE1 高表达组的 WEE1 表达时，误差比低表达组增加了 3.2 倍。在低表达组，CDK1、CHEK1 等基因对预测 WEE1 表达贡献较大；而在高表达组，贡献较大的基因则有所不同，这进一步体现了高表达组的复杂性和独特性。

• P53 通路相关基因在 WEE1 高低表达组存在差异：差异基因表达分析表明，WEE1 高表达组和低表达组之间有 146 个基因过表达，5 个基因低表达。过表达基因主要涉及 P53 通路、下调的紫外线反应和有丝分裂纺锤体相关通路。这意味着 P53 通路在 WEE1 高表达的 MM 患者中受到显著影响，可能与疾病的发生发展密切相关。

综合研究结果和讨论部分来看，这项研究意义非凡。以往的 MM 预后标志物主要依赖肿瘤负担评估或特定细胞遗传学异常检测，忽略了转录特征。而此次研究发现，高 WEE1 表达是新诊断 MM 患者预后不良的独立生物标志物，其作用独立于已知的细胞遗传学风险因素和治疗策略，甚至与常用的 ISS 分期系统预后能力相当。

此外，研究还发现 WEE1 高表达与 P53 通路失调有关。对于携带 TP53 缺失的 MM 患者，WEE1 表达可能是一种新的风险分层方法。虽然目前还需要进一步研究来确定 WEE1 抑制在 MM 治疗中的具体效果，但已有 5 种 WEE1 抑制剂正在其他癌症类型的临床试验中进行评估，这为 MM 的治疗带来了新的希望。如果能明确 WEE1 异常表达的原因，或许还能开辟出全新的治疗途径。这项研究为 MM 的临床治疗和研究提供了重要的理论依据和方向，有望改善 MM 患者的预后情况。