STN-DBS “解密” 帕金森病：抑制 TrkB 簇聚集，守护多巴胺能神经元

为探究慢性 STN - DBS 对帕金森病（PD）潜在作用及 TrkB 簇形成机制，作者[第一作者单位] 研究人员开展相关研究。结果发现 STN - DBS 可减少 TrkB 簇、保护多巴胺能神经元。该研究为 PD 治疗提供新思路，值得科研读者一读。

　　

帕金森病（Parkinson’s disease，PD），作为神经退行性疾病界的 “二号反派”，正给无数患者的生活带来沉重打击。它主要的 “作案手法” 是让大脑黑质（substantia nigra，SN）中的多巴胺能神经元逐渐消失，还会搞出路易小体（Lewy body）来捣乱。得了这病，患者会出现震颤、运动障碍等各种症状，严重影响生活质量。

目前，丘脑底核深部脑刺激（Subthalamic nucleus deep brain stimulation，STN - DBS）是治疗帕金森病运动症状的有效手段。它就像给大脑里捣乱的神经信号装上了一个 “调节器”，能缓解震颤和运动障碍等问题。可这个 “调节器” 的作用远不止这么简单，科学家们发现，除了能立刻改善运动症状外，长期使用 STN - DBS 似乎还有一些神秘的效果，比如它有可能改变神经的可塑性，甚至保护神经，防止神经元进一步受损。但这些潜在的作用到底存不存在，背后的原理又是什么，就像一团迷雾，让科学家们争论不休。

在这团迷雾中，有一种叫脑源性神经营养因子（brain - derived neurotrophic factor，BDNF）及其受体原肌球蛋白受体激酶 B（tropomyosin receptor kinase B，TrkB）的物质引起了科学家们的注意。它们在调节神经网络中扮演着重要角色，就像是大脑里的 “通信兵”，负责传递各种重要信息，维持神经网络的正常运转。在帕金森病患者的纹状体中，多巴胺缺乏会让表达多巴胺受体 D1 的中等棘状神经元（dopamine receptor D1 - expressing medium spiny neurons，dMSNs）对 BDNF 的敏感性降低，结果导致细胞内的 TrkB 聚集在一起，形成 “小团伙”，这可能和帕金森病的发病以及治疗都有关系。

为了揭开这些谜团，来自 作者[第一作者单位] 的研究人员踏上了探索之旅。他们的研究成果发表在了《Journal Name》期刊上，论文题目是《Article Title》。经过一系列艰苦的研究，他们终于有了重要发现，这些发现就像一把把钥匙，为我们打开了理解帕金森病和 STN - DBS 作用机制的大门。

研究人员在这次探索中，用了不少厉害的 “武器”。他们首先构建了一种特殊的帕金森病大鼠模型，通过往大鼠体内注射携带 A53T 人 α - 突触核蛋白（human α - synuclein，hαSYN）的腺相关病毒（AAV），让大鼠患上类似帕金森病的疾病。然后，他们使用了免疫组织化学技术，这就像是给细胞里的各种物质贴上了 “彩色标签”，可以清晰地看到 TrkB、DARPP - 32（多巴胺和环磷酸腺苷调节的 32kDa 磷蛋白）等蛋白在细胞中的位置和状态。另外，他们还利用了行为学测试，通过观察大鼠在单颗粒抓取任务中的表现，来评估大鼠的运动能力。

下面，让我们一起来看看他们都有哪些重要发现吧！

TrkB 簇在 hαSYN 大鼠中的形成

研究人员通过给 DARPP - 32 和 TrkB “贴上标签” 一起染色，在单侧 hαSYN 大鼠受损的大脑半球纹状体 MSNs 中发现了 TrkB 簇。这就好比在一片混乱的 “神经元战场” 上，发现了一群聚集在一起的特殊 “士兵”。他们还发现，TrkB 簇的形成和疾病的严重程度有关。通过给不同组的大鼠注射不同浓度的病毒载体，制造出疾病严重程度不同的模型。结果发现，只有在中等浓度（middle - c）和高浓度（high - c）组的大鼠中才出现了 TrkB 簇，低浓度（low - c）组则没有。而且，虽然 middle - c 和 high - c 组的 TrkB 簇密度差不多，但 high - c 组的簇更大。更有趣的是，TrkB 簇的数量和多巴胺能酪氨酸羟化酶阳性（tyrosine hydroxylase?，TH?）的神经末梢数量呈负相关，当黑质纹状体通路中多巴胺能神经支配减少约 60% 时，就会诱导 TrkB 聚集。这就像是两个 “冤家对头”，一个多了，另一个就少了。

STN - DBS 对 TrkB 簇形成的影响

考虑到 low - c 组大鼠没有 TrkB 簇，high - c 模型又可能存在潜在毒性，研究人员把目光聚焦在了 middle - c 组大鼠上，看看 STN - DBS 对它们的 TrkB 簇会有什么影响。他们给大鼠进行了为期三周的慢性刺激，就像给大脑持续 “输送正能量”。结果发现，没接受刺激的 middle - c hαSYN?OFF 大鼠，TrkB 簇密度比注射空载体的对照组（middle - c EV）要高很多。而经过 STN - DBS 刺激后，TrkB 簇密度降低到了和对照组差不多的水平，不过簇的大小并没有变化。而且，TrkB 簇的数量还和大鼠在单颗粒抓取任务中的运动表现呈负相关，簇越多，大鼠运动能力越差。另外，在注射 AAV 三周后、慢性刺激之前，研究人员发现虽然此时大鼠纹状体中已经有 αSYN 积累，但还没有 TrkB 簇出现。这说明 STN - DBS 好像能 “阻止” TrkB 簇的积累，还能降低 pTrk（一种能指示受体激活的蛋白）的水平。

STN - DBS 对多巴胺能纤维和 αSYN 水平的影响

在 hαSYN?OFF 的帕金森病大鼠中，纹状体中的多巴胺能纤维明显比对照组少，就像一条交通要道上的车辆少了很多。但经过三周的 STN - DBS 刺激后，多巴胺能纤维又显著恢复了。这说明 STN - DBS 就像一个 “交通管理员”，能让多巴胺能纤维这条 “道路” 重新恢复畅通。同时，研究人员还发现，纹状体中多巴胺能投射的数量和 TrkB 簇密度呈负相关，而 αSYN 信号在 hαSYN?OFF 和 hαSYN?ON 的大鼠中没有明显差异，这表明 STN - DBS 并不会影响纹状体中 αSYN 的水平，而且 αSYN 水平和 TrkB 簇的形成也没有直接关系。此外，虽然帕金森病大鼠的多巴胺能神经支配减少了，但通过多巴胺周转率（反映多巴胺能神经元活动以及纹状体中多巴胺的替换和降解速率）测量发现，其功能性多巴胺水平和对照组相比并没有变化。这说明剩下的多巴胺能神经元可能在 “加班加点” 工作，来维持正常的功能。

综合这些研究结果，研究人员得出结论：在由 AAV1/2 - A53T hαSYN 注射诱导的渐进性帕金森病模型中，会出现病理性 TrkB 簇。这种簇的形成和多巴胺能神经支配的丧失密切相关，而且需要达到一定的疾病严重程度阈值。STN - DBS 对帕金森病大鼠的纹状体 MSNs 有明显的益处，它既能减少病理性 TrkB 聚集，又能保护黑质纹状体多巴胺能投射。这一发现意义重大，它为我们理解帕金森病的发病机制和 STN - DBS 的治疗作用提供了新的视角。

以前，我们对 STN - DBS 潜在的神经保护作用只是猜测，现在研究人员通过实验证实了它在减少 TrkB 簇形成和保护多巴胺能神经元方面的作用。这不仅让我们对大脑中复杂的神经调节机制有了更深入的了解，也为未来开发更有效的帕金森病治疗方法提供了重要线索。比如，我们可以根据这些发现，进一步优化 STN - DBS 的治疗方案，找到最佳的刺激参数，提高治疗效果。而且，TrkB 簇有可能成为一个新的生物标志物，帮助医生们更好地判断病情，找到 STN - DBS 治疗帕金森病的最佳时机，就像给治疗帕金森病找到了一个精准的 “导航仪”。

不过，目前的研究也存在一些局限性。比如，研究中使用的 αSYN 抗体不能特异性地识别聚集形式的 αSYN，所以我们还不清楚纹状体中积累的 αSYN 到底是聚集物还是只是突变蛋白水平升高。未来，还需要更多的研究来进一步探索 TrkB 簇在皮质 - 基底神经节回路中的作用，相信随着研究的不断深入，我们一定能攻克帕金森病这个难题，为患者带来更多的希望！