MDM2 启动子多态性：乳腺癌化疗时中性粒细胞恢复的 “密码”？

为探究 MDM2 启动子多态性对乳腺癌患者化疗时骨髓功能的影响，作者[第一作者单位] 研究人员开展相关研究，发现 SNP309 和 del1518 与中性粒细胞恢复有关。该成果为化疗方案优化提供新思路，值得科研读者一读。

　　

在医学研究的广阔领域中，有一个神秘的 “小宇宙”，它和癌症治疗、人体健康密切相关，那就是 MDM2 基因启动子多态性。MDM2（小鼠双微体 2）作为一种泛素连接酶，在调节 p53 活性的过程中起着关键作用，就像一个精密的 “开关”，控制着细胞的生长、修复和死亡。

正常情况下，p53 就像一位低调的 “幕后英雄”，被 MDM2 维持在较低水平。可一旦细胞受到压力，p53 就会迅速 “集结力量”，大量积累并激活下游的目标基因，这些基因有的能让细胞周期暂时停止（细胞周期停滞），给细胞 “休养生息” 的时间来修复受损的 DNA；有的则会启动细胞的 “自我毁灭程序”（细胞凋亡），防止病变细胞继续增殖。MDM2 还能和其他参与细胞周期调控的蛋白相互作用，进一步彰显它在细胞生命活动中的重要地位。

MDM2 基因有两个启动子（P1 和 P2），这两个启动子就像基因表达的 “发动机”，它们的一些功能性多态性位点可不得了。比如 SNP309（rs2279744）的 G 等位基因，能让转录因子 Sp1 的结合位点变长，从而增加 MDM2 的表达量，很多研究都发现它和多种癌症的发生风险增加有关。SNP285（rs117039649）的 C 等位基因，虽然和 SNP309 的 G 等位基因紧密相连（完全连锁不平衡），却有着相反的效果，它会降低 Sp1 与启动子的结合亲和力，能减少乳腺癌、卵巢癌和子宫内膜癌的患病风险。还有 del1518（rs3730485），这个 40bp 的缺失变异，去掉了一个类似 “启动指令” 的 TATA 基序，它对不同癌症的影响不一样，有时会增加肝癌、结肠癌的风险，有时又能降低子宫内膜癌的风险。

虽然 MDM2 启动子多态性在癌症风险方面受到了很多关注，但它在化疗期间对骨髓功能有什么影响，大家知道得还很少。骨髓毒性可是化疗的 “老大难” 问题，它常常限制了化疗药物的最佳使用剂量，甚至可能引发危及生命的并发症。在之前的研究中，虽然有人发现 MDM2 SNP309 和 TP53 Arg72Pro 与乳腺癌患者化疗时的发热性中性粒细胞减少症有关，但这些研究只关注了 SNP309 这一个位点，没有考虑 SNP285 和 del1518，也没探究多个多态性位点组合在一起的影响。

为了揭开 MDM2 启动子多态性在化疗期间对骨髓功能影响的神秘面纱，来自 作者[第一作者单位] 的研究人员开展了深入研究，他们的研究成果发表在《期刊原文名称》上，论文题目是《论文原文标题》。研究发现，MDM2 启动子多态性和乳腺癌患者化疗期间的中性粒细胞计数以及骨髓恢复有着紧密的联系，这一结论为理解化疗过程中的骨髓毒性问题提供了新的视角，或许未来能帮助医生更好地调整化疗方案，提高患者的治疗效果。

在这项研究中，研究人员用到了几个关键技术方法。首先是基因分型技术，他们对 108 名乳腺癌患者的 MDM2 基因上的 SNP309、SNP285 和 del1518 这三个多态性位点进行了精准的基因分型。其次是血液细胞计数分析，通过测定化疗前后不同时间点的血液样本中的中性粒细胞计数、血小板计数和血红蛋白值等，来评估骨髓的功能。最后是统计分析方法，运用 Jonckheere - Terpstra 检验和 Mann - Whitney U 检验等统计手段，分析不同基因型和骨髓功能指标之间的关系。

下面我们来看看具体的研究结果。

MDM2 启动子多态性基因型

研究人员发现，MDM2 SNP309、SNP285 和 del1518 这三个位点的次要等位基因频率分别是 0.36、0.05 和 0.37。而且，这三个多态性位点的基因型分布都符合之前的研究结果，并且处于哈迪 - 温伯格平衡状态。另外，它们之间的连锁不平衡关系也和之前的研究一致，比如 SNP285 的 C 等位基因只在携带 SNP309 的 G 等位基因的患者中出现，del1518 的 del 等位基因只在携带 SNP309 的 T 等位基因的患者中出现。同时，不同基因型组在年龄和体重指数（BMI）方面没有显著差异，年龄和 BMI 也和化疗前的中性粒细胞计数没有明显关联。

MDM2 SNP309 状态与化疗期间中性粒细胞计数

研究人员对比了 MDM2 SNP309 不同基因型患者化疗前后中性粒细胞计数的比值（R_tot、R_epi、R_doc）。结果发现，携带 G 等位基因的患者，在整个新辅助化疗过程中，中性粒细胞的 R_tot值比携带 T 等位基因的患者要低。从基因型模型来看，TT 基因型更有利于维持较高的 R_tot值。进一步分析发现，这种影响不是针对某一种化疗药物（表柔比星或多西他赛），而是和整个新辅助化疗过程有关。用血小板计数和血红蛋白值等作为次要指标分析时，没有发现和 SNP309 基因型的显著关联，但用总白细胞计数分析时，结果和中性粒细胞计数的结果很相似。

MDM2 SNP285 状态与化疗期间中性粒细胞计数

在研究的患者数据集中，SNP285 只有 GG 和 GC 两种基因型。对比这两种基因型患者的中性粒细胞计数比值（R_tot、R_epi、R_doc），以及用血小板计数、血红蛋白值和总白细胞计数计算的比值，都没有发现显著差异。

MDM2 del1518 状态与化疗期间中性粒细胞计数

分析 del1518 不同基因型患者化疗前后中性粒细胞计数的 R_tot发现，携带 del 等位基因的患者，中性粒细胞恢复得更好，R_tot值更高。在隐性模型分析中，del/del 基因型患者的 R_tot值显著高于 ins/ins 或 ins/del 基因型的患者。和 SNP309 类似，这种影响也和整个新辅助化疗过程有关。用次要指标分析时，除了发现 del1518 del/del 基因型在多西他赛治疗时和血红蛋白的 R_doc值呈负相关外，其他指标没有明显关联，而总白细胞计数的分析结果和中性粒细胞计数一致。

组合基因型

考虑到 SNP309 的 T 等位基因和 del1518 的 del 等位基因都对化疗期间的中性粒细胞水平有积极影响，研究人员分析了同时携带这两种有利等位基因的组合基因型。结果发现，携带 SNP309TT /del1518 del - del 基因型的患者，中性粒细胞的 R_tot值明显高于其他基因型的患者。把携带 SNP309TT 和 del1518 ins - del 基因型的患者也加入测试组后，发现这部分患者在化疗期间中性粒细胞计数维持得特别好。但分析这些组合基因型和中性粒细胞 R_epi、R_doc的关系时，没有发现显著差异。由于 SNP285 和 SNP309 的紧密连锁不平衡，以及 SNP285 基因型 GC 的样本量较少，虽然没能对它们的组合基因型进行正式统计分析，但进一步的数据分析发现，去除携带 SNP285GC 基因型的患者后，对 SNP309 相关的分析结果影响不大。

基线相似性

研究人员还探究了不同基因型患者化疗前后中性粒细胞计数比值的差异，是化疗和 G - CSF 预防治疗导致的，还是因为化疗前（基线）的中性粒细胞水平本身就不同。结果发现，不同基因型（SNP309、del1518 以及它们的组合基因型）患者化疗前的中性粒细胞计数没有显著差异，而携带 SNP309TT /del1518 del - del 或 ins - del 基因型的患者化疗后的中性粒细胞计数显著更高，这就解释了之前观察到的比值差异。

综合来看，研究人员通过一系列严谨的研究，得出了重要结论：MDM2 的 SNP309 和 del1518 多态性与乳腺癌患者新辅助化疗期间的中性粒细胞恢复有关。SNP309 的 T 等位基因和 del1518 的 del 等位基因有利于维持更好的中性粒细胞计数，携带 SNP309 TT 基因型且至少有一个 del1518 del 等位基因的患者，化疗期间中性粒细胞计数维持得尤为良好。

在讨论部分，研究人员进一步探讨了这些结果的意义。MDM2 启动子多态性和癌症风险、非恶性疾病表型都有关系，而且不同人群中这些多态性的基因型分布差异很大。虽然之前也有研究关注过 MDM2 多态性和化疗期间中性粒细胞水平的关系，但由于化疗方案、评估指标和 G - CSF 使用情况等方面的差异，结果和本次研究有所不同。本次研究不仅分析了单个多态性位点，还考虑了组合基因型，发现特定的组合基因型能更好地预测化疗期间中性粒细胞的维持情况，这为未来开发预测化疗骨髓毒性的生物标志物提供了新的思路。不过目前不同基因型患者之间的差异还比较有限，可能需要结合其他相关数据，构建更综合的（多基因）生物标志物模型，才能真正应用到临床实践中，帮助医生更精准地制定化疗方案，提高患者的治疗效果和生活质量。