综述：空间转录组学：解锁自身免疫性风湿疾病奥秘，开启精准诊疗新征程

为解决单细胞转录组分析丢失空间信息的问题，研究人员开展空间转录组学在自身免疫性风湿疾病的研究。结果揭示疾病病理机制、找到潜在靶点。该研究对深入理解疾病、开发新疗法意义重大，值得科研读者一读。

　　

在医学研究的广阔领域中，对疾病的深入理解一直是科研人员不断追求的目标。随着科技的发展，转录组分析技术应运而生，其中单细胞 RNA 测序（scRNA-seq）更是让人们对细胞的异质性有了更清晰的认识。它能够在单细胞层面揭示疾病特异性细胞类型，为病理生理学研究和新疗法开发提供了重要线索。比如说在类风湿关节炎的研究中，scRNA-seq 就发挥了重要作用，帮助科研人员发现了不同细胞类型在疾病发病机制中的重要角色 。

然而，scRNA-seq 也存在着一个明显的缺陷。在进行单细胞分离时，需要对组织进行解离，这一过程会导致细胞的空间信息丢失。可细胞的位置信息以及它们之间的相互作用对于理解疾病的发生和发展至关重要。就好像拼图游戏，scRNA-seq 能让我们看清每一块拼图的样子，但却不知道它们在完整拼图中的位置，这样很难还原出疾病发生发展的完整 “画面”。为了弥补这一缺陷，空间转录组学技术应运而生。

[第一作者单位] 的研究人员为了深入探究疾病的发病机制，在《期刊原文名称》上发表了题为《论文原文标题》的论文。他们通过研究发现，空间转录组学技术能够在保留转录组信息的同时，获取细胞的空间位置信息，这对于理解细胞间的相互作用和疾病过程具有重要意义。在多种自身免疫性风湿性疾病的研究中，这项技术揭示了许多以往未被发现的细胞间相互作用和病理机制，为疾病的诊断、分类和治疗提供了新的思路和潜在的治疗靶点 。

在这项研究中，研究人员主要运用了以下几种关键技术方法：一是原位杂交技术，它就像是给细胞中的特定基因 “贴上标签”，通过让探针与 mRNA 原位杂交，直接分析基因的分布情况；二是原位测序技术，在组织样本内进行测序反应，对 RNA 进行检测，能够实现单细胞和单分子水平的高分辨率分析；三是原位空间条形码技术，利用带有特殊标记的寡聚 DNA 探针在组织特定位置捕获 RNA，进而获取转录组数据，部分平台还能达到单细胞甚至亚细胞水平的转录组分析；四是基于显微切割的方法，对组织样本中感兴趣的区域进行切割分析，一些方法还能实现单细胞水平的分辨率 。

下面让我们来详细看看研究的结果：

• 空间转录组学的技术进展：空间转录组学技术发展迅速，目前主要分为原位杂交、原位测序、原位空间条形码和基于显微切割的方法这四大类。原位杂交技术不断升级，从最初用放射性材料检测 RNA 获取位置信息，到荧光原位杂交（FISH）利用荧光标记的互补 DNA（cDNA）探针进行检测，再到多路复用误差稳健荧光原位杂交（MERFISH）解决了同时检测大量转录本时的光谱重叠问题，以及顺序荧光原位杂交（seqFISH）+ 利用 20 种伪彩色提高检测分辨率等。原位测序技术则通过滚环扩增（RCA）等手段在组织样本内实现 RNA 的检测，像荧光原位测序（FISSEQ）和空间分辨转录本扩增读出映射（STARmap）等技术都基于此原理。原位空间条形码技术也在不断进步，最初的 Visium 平台空间分辨率有限，如今的 Visium HD 等平台分辨率显著提高，还有 Slide-seq、高清空间转录组学（HDST）等技术也各有优势。基于显微切割的方法，如激光捕获显微镜（LCM）与其他技术结合，能够更高效地从目标区域提取 RNA 进行分析 。
• 空间转录组学在类风湿关节炎中的应用：类风湿关节炎（RA）是一种常见的自身免疫性炎症疾病，会导致关节滑膜组织发炎，严重影响患者的日常生活。以往的单细胞分析虽然揭示了 RA 中的一些免疫细胞亚型和滑膜细胞多样性，但空间转录组学的应用让我们对其病理机制有了更深入的了解。研究发现，在 RA 滑膜组织中，不同细胞间存在复杂的相互作用。比如，通过对患者滑膜组织的分析，发现 CXCL12 - CXCR4 轴在 B 细胞和 T 细胞的相互作用中发挥重要作用，而且记忆 B 细胞和浆细胞在特定区域会发生克隆性扩增。此外，空间转录组学还揭示了不同治疗反应患者的基因表达差异，为理解治疗效果不佳的原因和寻找新的治疗靶点提供了线索 。
• 空间转录组学在系统性红斑狼疮中的应用：系统性红斑狼疮（SLE）是一种临床表现多样的自身免疫性疾病，会累及肾脏、血细胞和皮肤等多个部位。在狼疮性肾炎（LN）的研究中，结合 scRNA - seq 和空间转录组学发现了载脂蛋白 E（APOE）+ 单核细胞这一特定单核细胞群体，它们在 LN 肾脏组织中围绕肾小球积累，并且可能通过新形成的淋巴管迁移，这对炎症的进展有重要影响。对 LN 肾脏组织的其他研究还发现，PI3K - AKT 通路可能是潜在的治疗靶点，抑制该通路可以减轻肾脏炎症 。在神经精神性狼疮（NPSLE）的研究中，通过对小鼠模型的研究发现，大脑中干扰素通路增强，影响了细胞间的相互作用和神经系统的发育 。
• 空间转录组学在其他风湿性疾病中的应用：在干燥综合征（SS）的研究中，对小鼠唾液腺进行空间转录组学分析发现，TYROBP 相关通路在炎症部位上调，泪腺上皮细胞的脂质代谢途径下降，这表明巨噬细胞富集的代谢网络在 SS 的炎症环境中起着核心作用。在系统性硬化症（SSc）的研究中，发现 celastrol 这种 YAP 抑制剂可以通过调节基因表达减轻皮肤纤维化。在特发性炎症性肌病（IIMs）的研究中，对包涵体肌炎（IBM）的研究发现，IBM 肌肉组织中 2 型肌核减少，存在细胞应激和神经肌肉接头功能障碍的迹象；对模拟人类 IIMs 的小鼠模型研究发现，免疫细胞浸润会导致附近肌纤维的线粒体功能障碍，IFN - γ 可能是关键驱动因素 。在巨细胞动脉炎（GCA）的研究中，对患者颞动脉组织的分析发现，与抗原呈递、巨噬细胞激活和血管重塑相关的基因在动脉内膜上调，为寻找治疗靶点提供了方向。在抗中性粒细胞胞浆抗体（ANCA）相关血管炎的研究中，发现肾脏中存在不同的炎症微环境，T 细胞激活是炎症的关键驱动因素，基于此还发现了 ustekinumab 这种潜在的治疗药物 。在 IgG4 相关疾病（IgG4RD）的研究中，对患者下颌下腺组织的分析发现，与细胞周期和 B 细胞分化相关的基因在生发中心高表达，为治疗提供了新的潜在靶点 。

研究结论表明，空间转录组学技术自问世以来取得了显著进展，在多种疾病的研究中展现出巨大的潜力。它能够帮助科研人员深入了解疾病的发病机制，发现潜在的治疗靶点，为精准医学的发展提供有力支持。不过目前该技术在临床应用方面还面临一些挑战，比如成本高昂、实验方法复杂，而且大部分研究样本量较小，结果难以推广到更广泛的患者群体。但随着商业平台的不断发展和技术的持续进步，空间转录组学有望成为诊断、分类和治疗复杂自身免疫性疾病的有力工具。通过将详细的空间数据与临床观察相结合，未来或许能够实现更先进的疾病管理，为患者带来更多的希望和更好的治疗效果 。