综述：DHEA 助力试管好孕？深度剖析其对子宫内膜与生殖结局的影响

为解决 DHEA 对子宫内膜功能及生殖结局影响不明确的问题，研究人员开展相关研究。结果发现 DHEA 或可改善子宫内膜功能和生殖结局，但证据质量低。推荐科研读者阅读，助力深入了解 DHEA 在 IVF/ICSI 中的作用，为相关研究和临床应用提供参考。

　　

在辅助生殖技术（ART）的世界里，胚胎能否成功着床是众多备孕夫妇关注的焦点。胚胎着床成功，离不开健康的胚胎、良好的子宫内膜容受性（子宫内膜允许胚胎黏附、穿透并使子宫内膜间质发生变化从而实现着床的状态）以及母胎界面的持续相互作用。然而，在 ART 过程中，卵巢刺激产生的超生理激素环境，却不利于子宫内膜容受性的建立。就好比原本舒适的 “土壤” 环境，因为一些外界因素变得不那么适宜 “种子” 生长了。

近年来，脱氢表雄酮（DHEA）在女性生殖领域逐渐受到关注。它就像是一个神秘的 “魔法药水”，据说能延缓和逆转衰老的影响，还能提高卵巢储备功能减退（DOR，表现为月经周期规律，窦卵泡计数（AFC）＜5，抗缪勒管激素（AMH）＜1.1ng/mL ）和卵巢反应不良（POR，需满足至少两项特定标准，如高龄、既往卵巢手术史、遗传缺陷、化疗或自身免疫性疾病等风险因素，或既往卵巢反应不良，或卵巢储备功能低等 ）女性的生育能力。基于这些神奇的效果，DHEA 在 ART 临床实践中被广泛使用，尤其是用于提高妊娠率和改善卵子质量。

但问题也随之而来，虽然 DHEA 在改善卵子和胚胎质量方面的积极作用常常被提及，可它对子宫内膜改善的效果却充满争议。有的研究说它能为子宫内膜容受性带来额外的潜在益处，有的研究却报告了不一致的结果。同时，之前的一些系统评价和荟萃分析主要聚焦于 DOR 个体、妊娠结局、卵子和胚胎质量，却在很大程度上忽略了 DHEA 在其他人群中的作用以及对子宫内膜功能的影响。而且，关于 DHEA 的使用时机和所选的 IVF 方案也没有达成共识，这就像在黑暗中摸索，大家都知道 DHEA 可能是个好东西，但却不知道怎么用才最合适。

为了弄清楚这些问题，来自各地的研究人员开展了一项重要研究，并在《Journal of Ovarian Research》期刊上发表了题为 “Dehydroepiandrosterone administration improves endometrial function and reproductive outcomes during in vitro fertilization/intracytoplasmic sperm injection cycles: a systematic review and meta-analysis” 的论文。这项研究得出结论：DHEA 干预不仅与改善 IVF/ICSI 的生殖结局有关，还有益于子宫内膜功能，其最佳治疗时长为 8 或 12 周，子宫内膜薄的女性可能从 DHEA 干预中获益。不过，由于样本量有限、存在一些方法学缺陷、证据质量低以及研究之间的高度异质性，所以在临床应用时需要谨慎对待。这一研究为进一步了解 DHEA 在辅助生殖中的作用提供了重要依据，有助于指导临床实践，让医生和患者在面对 DHEA 的使用时能做出更明智的决策。

那么，研究人员是如何开展这项研究的呢？他们主要运用了系统评价和荟萃分析的方法。研究人员先在 PubMed、Cochrane Library、EMBASE 和 Web of Science 等数据库中进行了全面的文献检索，检索时间从数据库建立到 2024 年 7 月 31 日，而且没有语言限制。同时，他们还手动查阅了会议论文集和临床试验网站的参考文献，就像在大海里捞针一样，不放过任何可能有用的信息。之后，按照严格的纳入和排除标准筛选文献，由两位研究人员独立进行文献筛选和数据提取，有分歧时则与第三位研究人员协商解决。为了评估研究的质量和风险，他们根据 Cochrane 协作工具和 GRADE 系统，对纳入研究的偏倚风险和证据质量进行了评估。最后，使用 RevMan 5.4 软件进行荟萃分析，用 R 4.4.2 软件进行亚组分析、meta 回归分析和敏感性分析，还用 TSA V.0.9.5.10 Beta 软件进行试验序贯分析，通过这些复杂而严谨的操作，确保研究结果的可靠性。

接下来，让我们看看研究都有哪些重要发现。

• 研究选择和特征：研究人员最初检索到 562 篇文章，经过层层筛选，最终 16 项研究符合要求，共纳入 1973 名接受 IVF/ICSI 的女性。这些研究在多个国家开展，研究对象包括 POR、DOR、子宫内膜异位症患者以及正常反应者。IVF 程序各有不同，DHEA 的给药剂量均为 75mg/d，但疗程在 4 - 18 周不等。
• 纳入研究的偏倚风险：在偏倚风险方面，大部分研究在随机化方法上做得不错，有 14 项研究被认为选择偏倚风险低；但在分配隐藏、性能偏倚、检测偏倚、损耗偏倚和报告偏倚等方面，不同研究存在不同程度的问题，比如只有 6 项研究分配隐藏风险低，7 项研究性能偏倚风险低等。
• 综合结果
  • 活产率 / 持续妊娠率：10 项试验报告了 DHEA 对活产率 / 持续妊娠率的影响，综合分析发现，DHEA 在提高这一比率上没有优势。不过，亚组分析显示，40 岁以上女性、使用 GnRH - a 长方案以及 DHEA 治疗 8 周的患者，活产率 / 持续妊娠率更高。
  • 临床妊娠率：15 项试验报告了临床妊娠率，结果显示 DHEA 组的临床妊娠率显著高于对照组。亚组分析表明，DOR 女性、40 岁以上女性以及 DHEA 治疗 8 周和 12 周的女性，临床妊娠率提升更明显。
  • 子宫内膜厚度：7 项试验评估了 DHEA 对子宫内膜厚度的影响，发现 DHEA 组的子宫内膜厚度显著增加。亚组分析显示，正常反应者、DHEA 治疗 8 周或在 GnRH - a 短方案中使用 DHEA，对子宫内膜厚度的改善更显著。
  • 流产率：6 项研究报告了流产率，综合分析表明 DHEA 在降低流产率方面没有优势，亚组分析也未发现差异。
  • 获卵数：15 项试验研究了 DHEA 对获卵数的影响，结果显示 DHEA 组的获卵数更多。亚组分析发现，DOR 女性、40 岁以上和 40 岁以下女性，以及在微刺激、GnRH - A 和 GnRH - a 长方案中使用 DHEA，还有 DHEA 治疗 12 周或 8 周的女性，获卵数都有所增加。
  • MII 期卵母细胞数：8 项研究提供了 MII 期卵母细胞数的信息，结果表明 DHEA 并没有增加 MII 期卵母细胞数。但亚组分析显示，DOR 女性、在微刺激方案中使用 DHEA 以及年龄较大的女性，MII 期卵母细胞数相对较多。
  • 受精的卵母细胞数：8 项研究分析了受精的卵母细胞数，发现 DHEA 组显著高于对照组。亚组分析表明，子宫内膜异位症女性、使用 GnRH - A 或 GnRH - a 长方案以及 DHEA 治疗 12 周的女性，受精的卵母细胞数更多。
  • 移植胚胎数：11 项试验评估了移植胚胎数，结果显示 DHEA 治疗能增加移植胚胎数。亚组分析发现，使用 GnRH - a 长或短方案、DHEA 治疗 12 周以及年轻女性，移植胚胎数增加更明显。
  • 高质量胚胎数：8 项研究提供了高质量胚胎数的信息，总体上 DHEA 给药更有利。亚组分析显示，DOR 或子宫内膜异位症女性、使用 GnRH - a 长、GnRH - A 或微刺激方案以及 DHEA 治疗 12 周的女性，高质量胚胎数更多，而且年轻和高龄患者都能受益。
  • 不良事件：10 项试验报告了不良事件，除了皮脂分泌增加、轻微痤疮或多毛症外，未观察到 DHEA 的严重不良事件。
  • Meta 回归分析：对子宫内膜厚度进行 meta 回归分析发现，调整疾病类型、卵巢刺激方案和 DHEA 治疗添加时间后，DHEA 与对照组在子宫内膜厚度上没有显著差异。
  • 敏感性分析和发表偏倚：敏感性分析结果显示，除了活产率 / 持续妊娠率、临床妊娠率、子宫内膜厚度和 MII 期卵母细胞数的结果需谨慎解释外，其他结论较稳定。漏斗图分析表明，主要结局的结论有效可靠。
  • 试验序贯分析：活产率 / 持续妊娠率的试验序贯分析显示，累积 Z 曲线未越过传统边界和试验序贯监测边界，还需要更多试验来排除 I 型错误。
  
  

在讨论部分，研究人员深入分析了这些结果。子宫内膜厚度、形态和灌注在子宫内膜容受性中起着重要作用，合适的子宫内膜厚度是胚胎着床的必要条件，而且与临床妊娠率呈正相关，所以子宫内膜厚度可能是评估子宫内膜功能的合适指标。DHEA 作为一种常用的雄激素，在人体多个系统中发挥重要调节作用，在 ART 领域也应用了几十年。它可以促进早期窦卵泡发育、抑制卵泡闭锁、增加小窦卵泡数量和 AMH 水平，还能改善线粒体功能、减少卵丘细胞和颗粒细胞凋亡。作为雌二醇的前体，DHEA 可以增强子宫对雌激素的敏感性，优化子宫内膜细胞的微环境，提高子宫内膜容受性。研究还发现，DHEA 在高龄 DOR 女性中优势更明显，尤其是子宫内膜薄的女性可能受益最大。

同时，研究人员也指出了研究的优势和局限性。优势在于这是首次全面评估 DHEA 对 IVF/ICSI 女性子宫内膜和生殖结局影响的研究，扩大了研究人群和视角，还进行了详细的亚组分析，研究注册并严格按照规范进行，方法质量高。但研究也存在不足，比如临床异质性和潜在偏倚不可避免，原始文献质量低，很多研究不是专门针对 DHEA 对子宫内膜厚度的影响设计的，缺乏标准化测量，DHEA 安全性无法准确评估，部分亚组试验数量和样本量有限，以及 DHEA 对活产率 / 持续妊娠率的影响因数据不足无法明确等。

总的来说，这项研究为 DHEA 在辅助生殖中的应用提供了有价值的参考。虽然 DHEA 显示出了一定的积极作用，但由于研究存在的一些局限性，在临床应用时必须谨慎。未来还需要更多大样本、以活产率、子宫内膜和安全性为重点的随机对照试验，来确定更合适的 DHEA 使用方案，为广大备孕夫妇带来更多希望，让辅助生殖技术能更好地帮助人们实现生育梦想。