综述：乳腺癌研究多维度解析助力精准诊疗与管理

为解决乳腺癌研究知识需全面更新及提升诊疗效果的问题，第一作者单位的研究人员开展乳腺癌多方面研究。他们梳理了疾病各方面进展，包括诊断、治疗等。这对推动基础研究与临床应用意义重大，强烈推荐科研读者阅读。

　　

摘要

乳腺癌具有独特的流行病学模式和显著的异质性，仍是导致女性恶性肿瘤相关死亡的主要原因之一。日益细化的乳腺癌分子亚型提高了人们对这种疾病的理解和精准治疗水平。乳腺癌的发生和进展机制一直是科学研究的核心，研究涵盖了肿瘤干性、肿瘤内微生物群和昼夜节律等多个角度。技术的进步，尤其是与人工智能相结合的技术，显著提高了乳腺癌检测和诊断的准确性。新的治疗理念和药物的出现代表了向个性化医疗的范式转变。有证据表明，根据个体患者的风险和预期亚型制定最佳的诊断和治疗模式至关重要，这推动了乳腺癌精准肿瘤学时代的发展。尽管肿瘤学发展迅速，且乳腺癌的临床精准治疗日益受到重视，但仍需要对与该疾病相关的全景知识进行全面的更新和总结。在这篇综述中，第一作者单位的研究人员全面概述了乳腺癌的全球现状，包括其流行病学、危险因素、病理生理学和分子亚型。此外，研究人员详细阐述了乳腺癌进展机制的最新研究、新兴治疗策略以及患者的长期管理。这篇综述为乳腺癌研究的最新进展提供了有价值的见解，有助于未来基础研究和临床应用的进一步发展。

引言

乳腺癌在全球健康挑战中仍然是一个严峻的问题，其复杂的发病机制和多样的临床表现给有效的治疗和预防带来了重大障碍。随着这种疾病在全球的发病率持续上升，揭示乳腺癌的多面性对于制定有效的治疗策略至关重要。

尽管早期检测和治疗策略有所进步，但乳腺癌病因复杂，这需要人们更深入地了解其分子基础和危险因素。影响乳腺癌发生的因素众多，有证据表明遗传、环境和生活方式因素之间存在复杂的相互作用。了解这些因素有助于乳腺癌的预防和早期检测。此外，肿瘤的进展受多种通过不同机制起作用的因素（如肿瘤干性、肿瘤内微生物群和昼夜节律）的影响，全面研究这些机制对于确定潜在的临床治疗靶点至关重要。

随着实验技术和测序技术的不断进步，肿瘤的检测和诊断取得了显著进展。例如，液体活检和高通量测序技术的结合为癌症诊断开辟了新途径。人工智能（AI）正在彻底改变临床肿瘤学，它在提高早期肿瘤检测和风险评估以及实现更准确的个性化治疗建议方面具有巨大潜力。这篇综述将讨论这些新兴诊断方法在乳腺癌中的应用。乳腺癌的传统治疗方法包括手术、化疗、放疗、内分泌治疗、靶向治疗和其他相关方法。近年来，精准医学的出现为乳腺癌治疗开启了一个新时代，重点在于针对个体肿瘤的特定分子特征进行定制化治疗。此外，对包括乳腺癌患者在内的肿瘤患者进行长期管理至关重要，因为这直接影响患者的生活质量和生存时间。

跟踪乳腺癌的最新研究进展对于加深人们对该疾病的理解和提高患者的治疗效果至关重要。这篇全面的综述总结了当前的最新知识，重点关注乳腺癌发病机制、进展、诊断、治疗和随访管理方面的最新突破和新兴趋势。

乳腺癌的流行病学和危险因素

乳腺癌是一种异质性疾病，不同亚型具有独特的流行病学模式。在全球范围内，乳腺癌约占女性所有恶性肿瘤的三分之一，其死亡率约占确诊病例总数的 15%。遗传、环境和生活方式因素的复杂相互作用影响着乳腺癌的全球分布。高收入国家的发病率通常高于低收入和中等收入国家，不过由于能够更好地进行早期检测和治疗，这些国家的死亡率往往较低。值得注意的是，由于人口增长和西方生活方式的普及，许多发展中国家的乳腺癌绝对病例数正在增加。幸运的是，可以预见的是，随着女性能够获得更多先进的预防、早期诊断和医疗干预服务，未来死亡率将会下降。

乳腺癌的发生和危险因素

从理论上讲，乳腺癌的发生是一系列遗传和环境事件，通过增生、癌前病变和原位癌等阶段，驱动正常细胞的多步骤转化过程。种系突变以及随后由各种环境因素或暴露于高雌激素因素引起的体细胞二次突变（也称为 “双击” 模型）导致基因组变化的积累。细胞的克隆积累在组织学上表现为导管增生，最初无异常。在促进阶段，突变克隆通过刺激自分泌生长因子的细胞增殖或招募炎症细胞和基质细胞产生这些因子而扩张，并逐渐形成逃避免疫系统的机制。这些由基因组不稳定性和外部因素引起的累积变化导致了癌前病变。在这些致癌变化的长期作用下，细胞不断适应和选择，这种变化逐渐增加并积累。当 DNA 损伤或突变发展到一定程度，超过了自我修复的极限，就会导致原位癌，此时病理细胞局限在导管内，但尚未侵犯周围组织。乳腺癌从原位癌发展为浸润性癌的过程是另一个复杂的过程，始于乳腺小叶中异常增殖的细胞。这种转变的特征是获得侵袭和转移特性，这一过程由基因改变和与肿瘤微环境的相互作用所促进。浸润阶段通常表现为侵袭性增加和远处转移风险升高，这凸显了早期检测和干预的重要性。因此，乳腺癌的发生是一个多步骤过程，涉及遗传改变的积累和各种危险因素的影响。

遗传易感性

遗传易感性是首要且最明显的因素。乳腺癌的遗传易感性基于在一个中等至高度外显的易感基因（如 BRCA1/2、CHEK2、PALB2 和 TP53）的一个等位基因中发现的种系突变。肿瘤抑制基因的第二个等位基因的失活是这一致癌途径中的早期事件。五个基因（ATM、BRCA1/2、CHEK2 和 PALB2）中的蛋白质截断变异与乳腺癌风险相关。然而，上述中等至高度外显的易感基因突变仅占所有乳腺癌病例的约 5%；因此，应关注低外显的易感基因变异。它主要包括单核苷酸多态性、插入 / 缺失多态性、拷贝数变异等。典型的基因，如 CYP17、CYP19、GSTM1 和 NQO2，参与雌激素的合成。虽然这些低外显基因变异的单个位点作用较弱，但多个位点的叠加或协同效应在乳腺癌风险中起着至关重要的作用。值得注意的是，TP53^mut-AURKA^amp 等基因组改变的共发生为揭示乳腺癌潜在的基因组变化提供了更深入的见解。

激素因素

激素因素，如长期暴露于雌激素，以及受绝经晚、初潮早（初潮每早一年）、未生育和流产等因素影响的生殖史，都与乳腺癌易感性增加有关。分娩和母乳喂养已被证明可以降低乳腺癌的易感性，这可能是由于激素变化和乳腺组织的分化。

不健康的生活方式

生活方式因素也不容忽视：暴露于辐射、肥胖和缺乏运动、饮酒和吸烟都是可改变的危险因素，与乳腺癌风险增加有关。值得注意的是，研究人员对乳腺癌的危险因素有了新的认识。昼夜节律紊乱会改变时钟基因的表达，破坏正常的细胞周期，进而直接促进恶性肿瘤的发生。间接影响方面，这种紊乱可能抑制褪黑素分泌并加速炎症反应，从而促进肿瘤发生。虽然具体机制尚不清楚，但规律的体育活动被认为是降低乳腺癌发病率的保护因素。有几种假设试图解释体育活动可能通过减少内源性性激素暴露、改变免疫系统反应或胰岛素样生长因子 - 1 水平来预防癌症。

基因 - 环境相互作用研究

如前所述，各种因素，即遗传易感性和环境暴露（此处定义为辐射、化学物质和其他外部因素）之间的双重相互作用，已成为乳腺癌起源这一长期问题研究的关键领域。环境和遗传因素在肿瘤发生的局部细胞微环境中都至关重要，并决定了细胞的命运。对于绝大多数疾病而言，基因和环境的协同或拮抗因素的组合对疾病风险至关重要。研究表明，环境因素，如饮食、烟草摄入、化学物质暴露和夜间户外光照，会影响基因表达并增加乳腺癌风险。吸烟会增加终止密码子获得突变，这可能导致蛋白质编码提前终止并破坏肿瘤抑制因子的形成，从而增加乳腺癌的易感性。另一方面，胰岛素抵抗单核苷酸多态性与生活方式以基因 - 行为、剂量依赖的方式协同增加乳腺癌风险，这表明生活方式的改变可以预防携带风险基因型女性患乳腺癌。因此，不难想象，如果存在相关的有害环境因素，携带特定基因变异的个体患乳腺癌的风险可能更高。尽管已确定的潜在基因 - 环境相互作用的影响程度较小到中等（可能受纳入的人群数量限制），但在预测乳腺癌易感性时，应将遗传变异和环境因素视为累积风险。目前的研究主要集中在这些暴露如何与遗传因素相互作用以影响癌症的发展，如多种代谢重编程和乳腺癌易感性增加。目前研究基因 - 环境相互作用的可用研究模型包括全基因组关联研究、全基因组相互作用搜索、贝叶斯模型平均法、二元回归模型、逻辑回归模型等。了解基因 - 环境相互作用对于风险预测和识别特定的高风险人群至关重要，有助于为有针对性的预防制定公共卫生策略。

人工智能和大数据辅助的个体风险分析

随着人工智能在疾病管理中的应用涵盖多个领域，包括筛查、诊断、复发预测、生存时间预测和治疗效果评估，它为风险预测和个性化预防提供了新的视角。跨学科研究带来的算法和模型，如深度学习模型、脉冲神经网络、深度信念网络、卷积神经网络等，可以在更短的时间内分析大量数据，识别模式，预测个体风险，并比传统方法更准确地给出建议。

对于乳腺癌的筛查和诊断，卷积神经网络主要用于癌症的图像分类。它对结构化数据（如图像的原始像素）进行一系列非线性变换，并自动学习图像的相关特征，这与传统机器学习模型不同，不需要手动分类。在人工智能的帮助下，放射科医生在保持相同敏感度的同时，假阳性率降低了 37.3%。包括 Transpara 和 MammoScreen 在内的人工智能支持系统已获得美国食品药品监督管理局（FDA）的临床实践批准。具体而言，人工智能衍射分析是一种新工具，可直接从衍射图案识别细胞，并通过对细针穿刺样本进行基于深度学习的分析来分类乳腺癌类型，用于乳腺癌诊断。其他基于人工智能的乳腺癌病理诊断工具，如基于数字全切片组织病理学图像的 slide-DNA、slide-seq、DeepGrade，有助于提高诊断效率和准确性。在治疗和药物开发方面，深度学习算法在药物筛选中起着重要作用。人工智能临床决策支持系统 Watson for Oncology 提供个性化的循证治疗建议，特别是在乳腺癌专家资源有限的中心。

从上述内容可以看出，人工智能和大数据辅助分析在乳腺癌的自动诊断、治疗以及管理流行病方面都发挥了重要作用。机器学习有助于实现按国家进行乳腺癌的基本流行病学预测，以研究新出现的风险因素并估计未来几年的相应发病率。在不久的将来，这些由人工智能驱动的策略将有助于定制个体风险概况并提供有针对性的预防措施。

总之，乳腺癌的多面性源于遗传和环境因素的复杂相互作用，导致了具有不同病理生理学的多种分子亚型。了解这些亚型对于个性化治疗和预后至关重要。

乳腺癌的病理生理学和分子亚型

乳腺癌的病理生理学和分子亚型对于理解疾病的发展、进展以及对治疗的反应至关重要。这些知识有助于开发靶向治疗、个性化医疗，并改善患者的预后。识别不同亚型有助于制定定制化的治疗计划，提高乳腺癌患者的生存率和生活质量。

乳腺癌的临床和病理特征

乳腺癌的临床表现多样，从无痛性可触及的乳腺肿块到更晚期的症状，如皮肤改变、乳头溢液或局部疼痛，可伴有或不伴有可触及的腋窝肿块、乳头溢液和内陷以及乳腺皮肤增厚。以腋窝淋巴结转移为唯一表现的患者（即隐匿性乳腺癌），约占 0.3 - 1.0%，容易漏诊，需要更多关注。在病理学上，根据世界卫生组织的分类，乳腺癌分为乳腺浸润性癌（70 - 75%）和小叶癌（12 - 15%）。还有其他十八种罕见亚型，占比 0.5 - 5%。病理描述还应包括组织学类型、组织学分级、激素受体（HR）状态 [雌激素受体（ER）和孕激素受体（PR）状态] 的免疫组化评估、人表皮生长因子受体 - 2（HER2）表达或 HER2 基因扩增以及 Ki67。为了进一步进行预后评估和临床决策，根据 ER、PR 和 HER2 的免疫组化染色结果，乳腺癌可分为三个亚组：HR 阳性 / HER2 阴性（HR+/HER2?，约 70%）、HER2 阳性（HER2+，约 15 - 20%）和三阴性乳腺癌 [TNBC，HR 阴性（HR-），HER2?，约 15%]。值得注意的是，中国 HR+/HER2?亚型（约 50 - 60%）的患病率低于白人女性，这可能是由于中国患者的发病年龄较轻，而 HER2?亚型占 25%，TNBC 占约 15 - 25%。在临床实践中，免疫组化结果通常用于定义四种亚型，即管腔 A 型、管腔 B 型、HER2 富集型和 TNBC。管腔 A 型的特征是高表达 ER 和 PR，HER2 受体和 Ki67 过表达，这表明细胞生长较慢，预后较好，对激素治疗反应良好。而管腔 B 型癌症也是 HR 阳性，但 HER2 可以是阳性或阴性。它们的 Ki67 水平较高，表明细胞生长较快，可能需要激素治疗和化疗。HER2 富集型具有高水平的 HER2，通常更具侵袭性，但可以从 HER2 靶向治疗中获益。TNBC 不表达 ER、PR 或 HER2，复发风险较高，预后较差。每种亚型都有独特的临床结果、表型和治疗敏感性，这些特征指导治疗决策并影响预后。

乳腺癌进展的确切机制尚未完全明确。如前所述，乳腺癌的病因涉及复杂的遗传和环境因素，这些因素导致乳腺细胞发生恶性转化。肿瘤微环境，其特征为肿瘤细胞、基质细胞和免疫细胞之间的相互作用，进一步调节肿瘤的发生。了解这些机制对于制定预防策略和靶向治疗至关重要。

广泛的研究已经描述了乳腺癌的分子特征并概述了其进展过程。在细胞水平上，克隆进化模型和癌症干细胞模型都被广泛接受，肿瘤干细胞可能发生克隆进化，这增加了情况的复杂性。从形态学上看，从正常腺组织转变为癌症的过程中会发生一系列变化和基因改变。在分子层面，乳腺癌的发生和进展过程中会出现许多基因突变、激素受体变化和免疫相互作用。乳腺癌易感基因 BRCA1/2 的发现为散发性和遗传性乳腺癌的发病机制提供了一些线索，其编码的蛋白质通过同源重组参与 DNA 修复。主要的致病机制包括基因改变、激素稳态变化和免疫干扰，具体如下所述。

基因改变

基因突变是致癌的基础。携带 BRCA1/2 的杂合突变时，在严重的外部二次打击后，细胞会转变为完全恶性，进一步导致基因组不稳定和细胞紊乱。基因组不稳定进而导致细胞发生基因改变，如 PIK3CA 和 TP53 的体细胞突变，这些突变是非遗传性的。此外，染色体不稳定是癌症的一个标志，在癌症进展过程中，它导致亚克隆中的体细胞拷贝数变异和肿瘤内异质性。在肿瘤进化过程中，DNA 拷贝数丢失、转录抑制、表观遗传沉默和全基因组加倍是潜在恶性细胞获得免疫逃避和在各种压力下产生适应性的不同方式。通过一系列对基因组的复杂破坏，细胞在人类种系进化的纯化选择（去除有害遗传变异）中不可逆地积累有害改变，从而进一步获得适应性，减少肿瘤细胞的损耗并发展为恶性肿瘤。

激素稳态的变化

激素暴露（包括绝经后激素治疗、从食物中摄入过量雌激素以及各种原因导致的内分泌不稳定）是散发性乳腺恶性肿瘤的主要致病因素。具体而言，雌激素与核 ER（由 ESR1 编码）结合是乳腺癌的诱因。雌激素和孕激素之间的失衡会促进细胞增殖，并可能导致 DNA 损伤的积累。此时，过量的雌激素会促进这些恶性细胞的扩增，并引发支持性基质的增加，进而促进癌症的进展。配体结合后，ER 通过与基因启动子区域的雌激素反应元件结合来调节基因转录，从而控制基因表达。此外，ER 可以直接与其他蛋白质相互作用，包括参与生长信号通路的蛋白质，这反过来又放大了对细胞扩增和抗凋亡至关重要的基因的转录。总之，乳腺组织中雌激素稳态的紊乱可能促进乳腺癌的进展和转移。

免疫干扰

乳腺癌细胞在一个复杂的微环境中生长，该微环境包括各种良性细胞类型和细胞外基质。癌相关成纤维细胞（CAFs）是其中主要的细胞类型，然而，乳腺癌微环境中还存在淋巴细胞、巨噬细胞、髓系细胞等，它们主要在免疫反应中发挥作用。在肿瘤发展的早期阶段，免疫微环境主要通过激活的 CD8 + 和 CD4+ T 细胞产生的细胞因子环境抑制肿瘤增殖。然而，一旦肿瘤变得具有侵袭性，肿瘤细胞会表达免疫检查点调节剂 [如细胞毒性 T 淋巴细胞相关蛋白 4（CTLA - 4）和程序性细胞死亡 1 配体 1（PD - L1）] 来抑制免疫反应。微环境细胞的组成，包括 CAFs 和细胞因子的含量，会受到乳腺癌细胞 “侵袭” 的影响，从而促进肿瘤进展。

乳腺癌具有独特的免疫逃逸机制，这有助于其进展和对免疫治疗的抵抗。乳腺癌会随着时间的推移而演变，导致基因组复杂性和异质性增加，这可能会产生选择性压力并导致对治疗的不同反应。具体而言，乳腺癌细胞模仿中枢神经系统的抗炎机制来逃避免疫系统的抗肿瘤免疫，这依赖于免疫突触。TNBC 细胞携带较低的克隆异质性和新抗原负荷，通过 Lgals2 - CSF1 - CSF1R 轴实现免疫逃逸，这也是乳腺癌免疫逃逸的一种特定机制。

乳腺癌细胞与宿主抗肿瘤免疫之间的相互作用决定了同一患者体内免疫逃逸的共存机制，这凸显了联合免疫治疗和生物标志物开发的必要性。

乳腺癌不同亚型的分子亚型和肿瘤发生变异性

了解乳腺癌不同亚型的分子亚型和肿瘤发生变异性有助于制定定制化治疗方案、改善患者预后并发现新的治疗靶点。这种理解对于推进临床试验以及将研究成果转化为临床实践至关重要，