综述：旧药新用：解锁阿尔茨海默病及神经退行性疾病治疗新希望

为解决 AD 和 NDD 治疗难题， 研究人员开展药物再利用主题研究。结果表明此策略可加速新疗法开发，但面临挑战。该研究为相关药物研发提供新思路，值得科研读者一读。

　　

在全球老龄化的大背景下，阿尔茨海默病（AD）和其他神经退行性疾病（NDD）的发病率正急剧上升。就拿 AD 来说，预计到 2050 年，全球患 AD 痴呆症的人数将从当下的 5700 万飙升至 1.53 亿，而且低收入和中等收入国家（LMICs）的增长态势更为明显，届时 71% 的痴呆症患者会集中在这些地区。除了痴呆症患者，还有大量处于轻度认知障碍（MCI）或临床前期 AD 的人群。帕金森病、额颞叶痴呆等其他 NDD 也随着全球人口老龄化问题愈发严重。

然而，目前 AD 的治疗现状却不容乐观。虽然抗淀粉样蛋白单克隆抗体的获批是 AD 治疗领域的一大进步，但它仅适用于疾病早期，并且依赖于一些普及度有限的诊断和治疗技术。而且，AD 的病理生理学涉及众多非淀粉样蛋白过程，这些都为新疗法的开发指明了方向，也凸显了开发新疗法的紧迫性。另一方面，开发新的 AD/NDD 治疗药物困难重重，不仅研发周期漫长，平均需要 13 年，而且失败率高。因此，寻找一种更高效、更经济的药物研发策略迫在眉睫。

为了解决这些难题，来自 [作者单位] 的研究人员在《Nature Communications》期刊上发表了题为 “Repurposed drugs for Alzheimer’s disease and other neurodegenerative disorders: opportunities, challenges, and strategies” 的论文。研究发现，药物再利用（repurposing）是一种颇具潜力的策略，它有望更快、更经济地推动新疗法的发展。不过，在推进过程中也面临着诸多挑战，需要通过科学、立法和监管等多方面的策略来解决。这一研究为 AD/NDD 药物研发开辟了新思路，对推动相关领域的发展意义重大。

在这项研究中，研究人员主要运用了以下几种关键技术方法：利用基因组和多组学数据，从阿尔茨海默病测序项目（ADSP）、阿尔茨海默病神经影像学倡议（ADNI）等获取数据，分析疾病相关基因和分子机制；借助电子健康记录（EHR）挖掘真实世界数据，通过大数据分析筛选可能的再利用药物；采用临床试验模拟（Clinical trial emulation）的方法，用大规模观察性数据模拟随机对照试验，评估药物疗效和安全性；运用网络接近度映射和生物信息学技术，分析药物靶点与疾病的关系，筛选潜在药物。

下面，让我们详细看看研究的具体结果：

• 定义：药物再利用指的是那些已获批用于非 AD / 非 NDD 适应症的药物，如今被研究用于 AD/NDD，观察其对疾病生物学或症状的影响。这类药物大多是专利过期的仿制药，但也有仍在专利期内的药物。比如，Brexpiprazole 从治疗成人抑郁症和精神分裂症的辅助药物，成功再利用为治疗 AD 相关躁动的药物；Semaglutide 原本用于治疗糖尿病和肥胖症，现在正进行治疗早期 AD 的临床试验。同时，研究人员也区分了药物再利用与 “重新定位（repositioning）”，后者是指在获得上市许可前，赞助商改变药物研发的目标适应症。
• 选择再利用候选药物：
  • 基因组和多组学数据：基于高通量 DNA/RNA 测序技术的遗传和基因组数据，以及转录组学、蛋白质组学等多组学数据，为寻找再利用药物提供了线索。例如，通过分析发现 Bumetanide 可能对载脂蛋白 E ε4（APOE4）携带者患的 AD 有治疗作用，这一发现为精准治疗提供了方向。
  • 真实世界数据 / 电子健康记录：电子健康记录系统包含大量患者数据，能有效筛选潜在药物。研究发现，Sildenafil 和 Telmisartan 在电子健康记录数据的支持下，成为治疗 AD 的候选药物，其中 Telmisartan 对非洲裔美国 AD 高危人群效果尤为显著，体现了精准医学与药物再利用的结合。
  • 临床试验模拟：利用大规模观察性真实世界数据模拟随机对照试验，能评估药物不良事件和疗效。通过这种方法，研究人员发现 Pantoprazole、Gabapentin 等药物有再利用治疗 AD 的潜力，不过 Atorvastatin 之前的临床试验结果因诊断方法问题存在争议。
  • 网络接近度映射和生物信息学：网络接近度映射能分析药物靶点与疾病分子成分的关系，生物信息学方法如基因集富集分析（GSEA）能筛选潜在药物。例如，通过这些方法发现 Fluticasone 等药物可能对 AD 有治疗效果，同时也探索了药物组合治疗 AD 的可能性。
  • 跨神经退行性疾病推断：由于 NDDs 存在许多共同的神经生物学过程，一些用于治疗非 AD 的 NDD 药物可能对 AD 也有作用。像 Rasagiline、Riluzole 和 Rotigotine 等药物，分别在帕金森病和肌萎缩侧索硬化症（ALS）治疗中获批，现在研究发现它们在 AD 治疗中也展现出一定潜力。
  • 临床医生和患者观察：临床观察也是发现再利用药物的重要途径。比如，在 ALS 临床试验中，参与者发现 Dextromethorphan 能减轻假性延髓 affect 症状，之后它与 Quinidine 组合成 Nuedexta?，用于控制 NDDs 等多种疾病中的相关症状。
  • 在与 AD 相关的非临床体外和体内模型中评估再利用药物：对于通过计算或真实世界数据策略筛选出的再利用药物，在动物模型等体内方法中进行反向转化研究，能进一步验证其效果。例如，Pioglitazone 在体外实验中显示能调节与 AD 发病机制相关的蛋白；Sildenafil 在人诱导多能干细胞（iPSC）衍生的神经元实验中，能降低与 AD 病理相关的磷酸化 tau 表达。
  
  
• 再利用疗法治疗 AD 的优势：
  • 缩短研发时间：已上市药物经过了前期的非临床研究和临床试验，用于 AD 治疗研发时可跳过 Phase 1，直接进入 Phase 2 或 Phase 3，能节省 2.5 - 4 年的研发时间。
  • 明确给药剂量：原适应症的给药经验能为 AD 治疗的剂量选择提供重要参考，减少了确定合适剂量的难度。
  • 了解安全性：通过前期研发和使用，药物的安全性、耐受性和不良事件情况已较为清楚，这有助于提高再利用药物研发的成功率，其获批率比新分子实体（NMEs）高。
  • 降低成本：仿制药再利用成本较低，获取用于临床试验的仿制药花费少，若获批上市，患者使用成本也低，有利于全球推广。
  
  
• 药物再利用面临的挑战：
  • 剂量和相互作用问题：AD/NDD 患者与原适应症患者可能存在年龄差异，且 AD/NDD 患者常使用多种药物，可能产生药物相互作用，因此有时需要进行 Phase 1 试验，削弱了药物再利用的优势。
  • 血脑屏障穿透问题：若原治疗靶点在周边组织，未研究药物对血脑屏障的穿透性，而 AD 治疗大多需要药物穿过血脑屏障，所以可能需要补充 Phase 1 研究。
  • 资金问题：AD 药物研发管线中，再利用药物试验大多由非制药行业赞助，资金来源有限。尤其是仿制药再利用，由于缺乏知识产权保护，制药公司不愿投入资金进行后期试验，导致许多仿制药在 Phase 2 后难以继续推进。
  • 其他问题：还存在获取以往试验数据困难、原适应症临床试验透明度低等问题，影响药物再利用的发展。
  
  
• 推进仿制药进入后期试验的策略：
  • 立法激励：制定相关法律，如提供税收优惠、市场独占权等，鼓励开发用于 AD 治疗的仿制药。通过立法使仿制药新用途获得经济回报，如收取创新附加费，推动仿制药再利用发展。
  • 社会融资策略：考虑社会融资，如利用税收、慈善和倡导组织的资金支持后期研发，设立奖项激励相关方参与研究，探索众筹、公私合作等融资渠道。
  • 科学举措：通过专利和知识产权保护相关的科学举措，如开发新剂型、组合疗法等，吸引企业和投资者参与仿制药再利用研发。
  • 监管策略：实施监管策略，如给予税收抵免、免除药品用户费用、授予特殊 FDA 认定等，支持仿制药新用途的开发。
  • 多方合作：多方合作提供了一个考虑药物再利用作为 AD/NDD 药物研发途径的平台，各方共同努力，确定可行的科学和经济策略。
  
  
• 再利用药物是药物研发生态系统的重要组成部分：虽然投资再利用药物研发成功的概率低，但相关临床试验对 AD/NDD 药物研发生态系统至关重要。学术医疗中心（AMCs）开展的再利用药物 Phase 2 概念验证研究，建立了临床试验基础设施，培养了专业人才。同时，AMCs 在解决临床试验中少数族裔代表性不足问题、开发临床结局评估工具和生物标志物等方面发挥了重要作用。全球再利用药物试验有助于培养当地专家，提升对年龄相关疾病的理解，推动全球 AD 科学发展。

总的来说，这项研究表明药物再利用为 AD/NDD 治疗带来了新的希望，它是一种高效的药物研发策略，能加速新疗法的推出，且成本更低。但目前面临的知识产权保护缺失、制药企业积极性不高等问题，严重阻碍了再利用药物进入后期研发阶段。通过科学、立法和监管等多方面策略的协同实施，有望推动再利用药物的发展，使其顺利进入 Phase 3 试验并获得市场批准。而且，再利用药物临床试验在全球药物研发生态系统中扮演着关键角色，有助于推动基础设施建设、人才培养、社区参与，以及生物标志物和临床结局评估工具的创新。未来，还需要进一步扩大全球试验网络，增加试验地点，加强全球合作，从而加速 AD/NDD 药物的研发进程，为全球老年人群的健康带来更多福祉。