靶向脂肪酸合酶：对抗动脉粥样硬化的新希望

为解决动脉粥样硬化治疗难题，华盛顿大学医学院的研究人员开展靶向脂肪酸合酶（FAS）对动脉粥样硬化影响的研究，发现抑制 FAS 可减少主动脉粥样硬化和炎症。该成果为治疗提供新思路，值得科研读者一读。

　　

在心血管疾病的庞大版图中，动脉粥样硬化（Atherosclerosis）就像一颗隐藏的 “定时炸弹”，时刻威胁着人们的健康。它是全球范围内心血管疾病的主要潜在病因之一，悄无声息地在血管中 “搞破坏”。

为了对付动脉粥样硬化，目前主要的手段是通过药物降低血脂，比如使用 HMG - CoA 还原酶抑制剂（他汀类药物）和前蛋白转化酶枯草溶菌素 9 型（PCSK9）抑制剂。这些药物虽然能降低血清低密度脂蛋白（LDL）和总胆固醇水平，但对心血管事件的影响却有限，仅能将风险降低 30 - 60%。即便使用他汀类药物单药治疗有效降低了总胆固醇，那些患有心血管合并症的人，依然很容易受到动脉粥样硬化进展的威胁，心肌梗死、中风和外周肢体截肢等严重后果随时可能发生。这就好比在与动脉粥样硬化的战斗中，现有的武器虽然有一定作用，但还远远不够强大，无法彻底消除威胁。

面对这样的困境，科学家们一直在努力寻找新的突破点。华盛顿大学医学院的研究人员也加入了这场 “战斗”，他们在《Communications Biology》期刊上发表了一篇名为 “Targeting fatty acid synthase reduces aortic atherosclerosis and inflammation” 的论文。这篇论文就像是在黑暗中点亮的一盏明灯，为我们揭示了动脉粥样硬化研究的新方向。研究发现，靶向脂肪酸合酶（FAS）能够减少主动脉粥样硬化和炎症，这一发现为治疗动脉粥样硬化带来了新的希望。

为了开展这项研究，研究人员运用了多种关键技术方法。在细胞实验方面，他们培养人 U - 937 细胞并诱导其分化为巨噬细胞，然后用含有不同水平 cFAS 或 LDL 的人血清处理巨噬细胞，通过观察细胞内脂质滴的变化来评估泡沫细胞的形成情况。在动物实验中，他们构建了条件性肝脏特异性 Fasn 基因敲低的小鼠模型，并给予部分小鼠高脂饮食和 FAS 抑制剂 Platensimycin（PTM）处理。之后，对小鼠的血清、肝脏、脂肪组织和主动脉等进行一系列检测，包括测量 FAS 酶活性和含量、评估主动脉粥样硬化负担、进行组织学分析和免疫荧光染色等。

下面我们来详细看看研究的结果。

血清 cFAS 诱导巨噬细胞泡沫细胞形成

巨噬细胞细胞质中脂质滴的积累和泡沫细胞的形成是动脉粥样硬化进展的重要标志。研究人员想知道，含有不同水平 cFAS 或 LDL 的人血清，对巨噬细胞泡沫细胞的形成会有什么影响呢？他们把巨噬细胞分别放在含有不同水平 cFAS 和 LDL 的人血清中培养。结果发现，血清中 cFAS 的含量与形成泡沫细胞的巨噬细胞百分比之间存在显著的相关性，而血清 LDL 含量与巨噬细胞泡沫细胞形成的百分比却没有相关性。比如说，高 cFAS / 低 LDL 血清能诱导更多的泡沫细胞形成，这就像给泡沫细胞的生长提供了 “肥沃的土壤”，让它们更容易 “茁壮成长”。而且，用 FAS 抑制剂 PTM 处理巨噬细胞后，泡沫细胞的形成明显减少，这表明 cFAS 在诱导泡沫细胞形成中起着关键作用，就像是泡沫细胞形成的 “幕后推手”。

细胞内 FAS 在高 cFAS / 低 LDL 条件下的积累

为了进一步探究 cFAS 的作用，研究人员对不同条件下的巨噬细胞进行了 FAS 染色。他们发现，暴露在高 cFAS / 低 LDL 血清中的巨噬细胞，其 FAS 荧光强度明显增加，这意味着在这种情况下，细胞内的 FAS 积累增多了。而且，用 PTM 处理后，虽然巨噬细胞内的 FAS 含量没有明显变化，但 FAS 活性却显著降低了。同时，细胞活力检测表明，PTM 在实验使用的浓度下，对细胞的存活没有明显影响。这一系列结果就像是解开了一个小小的谜团，让我们对 cFAS 和 FAS 在巨噬细胞中的作用有了更清晰的认识。

敲低和抑制 FAS 改变血清和组织脂质组学

研究人员构建了 Fasn 基因敲低的小鼠模型，并给部分小鼠喂食高脂饮食，同时给一些小鼠使用 PTM。16 周后，他们发现 Fasn 基因敲低的小鼠体重增加明显减少，而 PTM 处理的小鼠体重则没有显著变化。在脂质方面，Fasn 基因敲低和 PTM 处理的小鼠肝脏中游离脂肪酸（FFAs）减少，而脂肪组织中的 FFAs 却显著升高。此外，FAS 在肝脏和脂肪组织中的含量和活性也发生了变化。这就像是在小鼠的身体里进行了一场 “脂质大调整”，FAS 的改变影响了脂质在不同组织中的分布和代谢。

条件性肝脏 Fasn 敲低和 FAS 抑制影响血清 cFAS 和组织 FAS 含量及活性

实验结果显示，在开始高脂饮食之前，肝脏 Fasn 基因敲低的小鼠血清 cFAS 含量就已经显著降低，PTM 处理也能明显降低血清 cFAS 含量。随着高脂饮食时间的延长，血清 cFAS 活性也逐渐降低。在这个过程中，所有小鼠都出现了高胆固醇血症，血清甘油三酯（TG）、FFAs 和葡萄糖水平也有不同程度的变化。这表明肝脏 Fasn 基因敲低和 PTM 处理对血清 cFAS 和组织 FAS 的含量及活性都有重要影响，就像是给身体里的 “FAS 系统” 来了一次全面的 “改造”。

Fasn 条件性敲低或药物抑制减少动脉粥样硬化进展

研究人员对喂食高脂饮食 16 周的小鼠主动脉进行分析，发现 Fasn 基因敲低的小鼠和 PTM 处理的小鼠主动脉粥样硬化斑块形成显著减少，在主动脉的各个部位，如无名动脉斑块、主动脉弓、胸主动脉和肾下主动脉等，斑块面积都明显减小。同时，主动脉瓣根部的斑块形成也减少了，而且主动脉瓣壁中的 CD68 + 巨噬细胞含量也降低了。这说明抑制 FAS 能够有效减少动脉粥样硬化的进展，就像是给动脉粥样硬化的 “发展快车” 踩了一脚急刹车。

条件性敲低 Fasn 或抑制 FAS 改变组织炎症

在肝脏组织中，Fasn 基因敲低的小鼠 FAS 免疫染色减弱，CD68 + 巨噬细胞含量减少，PTM 处理的小鼠也有类似趋势，且 CD68 含量显著降低。在白色脂肪组织中，Fasn 基因敲低的小鼠脂肪细胞面积增大，FAS 含量增加，但 CD68 含量没有变化；而 PTM 处理的小鼠脂肪细胞面积、FAS 含量和 CD68 含量都显著降低。这表明 FAS 的改变会影响组织的炎症反应，不同组织对 FAS 变化的反应各不相同，就像是不同的组织在面对 FAS 变化时，各自有着独特的 “应对策略”。

综合以上研究结果，这项研究清晰地揭示了组织 FAS 和血清 cFAS 在动脉粥样硬化进展和组织炎症中起着至关重要的作用。血清 cFAS 能够诱导巨噬细胞泡沫细胞的形成，而靶向抑制 FAS，无论是通过条件性敲低肝脏中的 FAS 基因，还是使用药物 PTM 抑制 FAS 活性，都可以显著减少主动脉粥样硬化斑块的形成，降低巨噬细胞在斑块区域的浸润，减轻组织炎症。

这一研究成果意义重大。它为我们深入理解动脉粥样硬化的发病机制提供了新的视角，让我们认识到除了传统的血脂指标 LDL 之外，FAS 也是一个关键的影响因素。这就像是在探索动脉粥样硬化的 “迷宫” 中，找到了一条新的通道。同时，它也为开发治疗动脉粥样硬化的新策略提供了理论依据。未来，或许可以通过研发更有效的 FAS 抑制剂，或者针对 FAS 相关通路进行干预，为心血管疾病的治疗带来新的希望，帮助那些深受心血管疾病困扰的患者摆脱病痛的折磨。