SMARCB1-MEOX2-GLI1表观遗传调控轴在肺癌EGFR-TKI治疗耐药中的关键作用及机制研究

本研究由墨西哥国立自治大学等机构团队开展，针对肺癌治疗中EGFR-TKI耐药难题，首次揭示SMARCB1通过调控MEOX2/GLI1介导的EGFR表观遗传修饰影响肺癌进展和治疗响应。研究发现MEOX2通过促进H3K27me3/H3K27Ac失衡驱动耐药，而SMARCB1缺失会激活ncBAF复合物（含BRD9）导致EGFR/GLI1过表达，为肺癌靶向治疗提供新型生物标志物和干预靶点。

　　

肺癌长期占据癌症相关死亡率首位，其中EGFR-TKI耐药是临床治疗非小细胞肺癌（NSCLC）的主要瓶颈。尽管EGFR突变型患者对TKI响应良好，但野生型EGFR（EGFR-WT）患者疗效有限，其耐药机制尚未完全阐明。近年研究发现，同源盒基因MEOX2和Hedgehog通路效应因子GLI1与肺癌恶性进展相关，而染色质重塑复合体mSWI/SNF的核心组分SMARCB1在多种癌症中发挥抑癌作用，但三者如何通过表观遗传调控影响EGFR-TKI疗效仍是未解之谜。

墨西哥国立自治大学（Universidad Nacional Autónoma de México）Federico Avila-Moreno团队在《Cancer Gene Therapy》发表的研究，首次系统揭示了SMARCB1-MEOX2-GLI1轴通过动态调控EGFR/GLI1基因的表观遗传修饰影响肺癌进展和治疗响应的分子机制。研究人员采用shRNA基因沉默、裸鼠移植瘤模型、染色质免疫共沉淀（ChIP-qPCR）和蛋白质互作分析等技术，结合TCGA临床数据挖掘，发现MEOX2通过招募EZH2增加EGFR位点H3K27me3抑制性标记促进耐药，而SMARCB1缺失导致ncBAF复合物成员BRD9和NuRD组分MTA2在EGFR/GLI1增强子区富集，激活致癌基因表达。

MEOX2促进肺癌进展并介导EGFR-TKI耐药

通过沉默A549和H1975细胞中MEOX2/GLI1，发现两者均能下调EGFR表达，但体内实验显示shMEOX2显著抑制肿瘤生长而shGLI1反而促进进展。TCGA数据分析证实高MEOX2表达与早期患者较短无进展生存期（PFI）相关，而高GLI1患者对TKI响应更佳。机制上，MEOX2通过减少SMARCB1在EGFR增强子的结合，同时增加EZH2介导的H3K27me3修饰来调控EGFR表达。

SMARCB1缺失引发表观遗传重编程

SMARCB1敲除导致MEOX2下调而BRD9/EZH2上调，ChIP-qPCR显示EGFR/GLI1位点H3K27me3减少且BRD9/MTA2富集。Co-IP实验首次证实SMARCB1与MEOX2/GLI1/BRD9存在直接互作，形成调控网络。动物实验表明SMARCB1缺失显著加速肿瘤生长并导致afatinib耐药，TCGA数据支持高SMARCB1表达可延长TKI治疗患者的PFI。

蛋白互作网络揭示新型调控轴

STRING分析和Co-IP验证了MEOX2-SMARCB1-GLI1-BRD9四元相互作用体系，表明染色质重塑复合体cBAF（含SMARCB1）与ncBAF（含BRD9）通过竞争性结合调控EGFR/GLI1的表观遗传状态。

该研究不仅阐明MEOX2作为耐药驱动因子的临床价值，更揭示SMARCB1通过维持EGFR/GLI1表观遗传稳态发挥抑癌作用。发现BRD9在SMARCB1缺失时的致癌激活效应，为开发靶向ncBAF复合物的联合治疗方案提供理论依据。研究首次将同源盒蛋白MEOX2与染色质重塑机制关联，为克服肺癌TKI耐药开辟了表观遗传干预新途径。