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为探究 SSc 患者中 pDCs 的代谢谱及其对疾病的作用，葡萄牙阿威罗大学等单位研究人员开展相关研究，发现 ACA?患者 pDCs 代谢特征，这有助于理解 SSc 病理生理，推荐科研读者阅读以深入了解该领域进展。
在医学研究的神秘世界里，有一种疾病一直困扰着专家们，它就是系统性硬化症（Systemic Sclerosis，SSc）。这是一种可怕的结缔组织疾病，就像身体里的 “捣乱分子”，会让免疫系统失控，血管也变得不正常，还会在不同的器官里搞出纤维化的 “破坏活动”。想象一下，身体的各个部分原本和谐有序地工作着，却被这个 “捣乱分子” 搅得一团糟，器官的正常功能受到严重影响。
SSc 有两种主要类型，根据皮肤受累的程度来区分。一种是局限性皮肤型 SSc（limited cutaneous SSc，lcSSc），它主要在肘部或膝盖以下的皮肤搞破坏，让这些地方的皮肤出现纤维化；另一种是弥漫性皮肤型 SSc（diffuse cutaneous SSc，dcSSc），就更厉害了，连躯干的皮肤都不放过。而且，大部分 SSc 患者的血液里都有一种特殊的 “小信号”—— 血清自身抗体，比如抗着丝点抗体（anticentromere antibody，ACA）、抗拓扑异构酶 I 抗体（anti-topoisomerase I antibody，ATA）和抗 RNA 聚合酶 III 抗体（anti - RNA polymerase III antibody，ARA），这些 “小信号” 和疾病的表现、发展有着密切的关系。
在这场与 SSc 的 “战斗” 中，有一种细胞引起了科学家们的极大关注，它就是浆细胞样树突状细胞（plasmacytoid dendritic cells，pDCs）。pDCs 可是个 “多面手”，它能参与抗病毒反应，在自身免疫疾病的发生和发作中也扮演着重要角色，特别是在像 SSc 这种和高干扰素（interferon，IFN）信号密切相关的疾病里。有研究发现，在 SSc 患者的皮肤和肺组织里，pDCs 的数量比健康人要多，但在血液里却比健康人少。而且，在小鼠的 SSc 模型里，如果把 pDCs 去掉，纤维化和炎症的情况就会得到改善，这就像给混乱的战场带来了一丝平静，说明 pDCs 在疾病的发展过程中起到了推波助澜的作用。
不过，虽然大家都知道 pDCs 很重要，但关于它的代谢情况，却还是个 “未解之谜”。要知道，很多免疫细胞，像巨噬细胞、树突状细胞、B 细胞和 T 细胞，它们的分化和功能都和代谢重编程（细胞改变自身的代谢方式来满足不同的需求）紧密相关。pDCs 也不例外，它的代谢重编程会根据不同的物种和刺激发生变化。比如，Toll 样受体（Toll - like receptor，TLR）7/8 激活的人 pDCs 会增加氧化磷酸化（oxidative phosphorylation，OXPHOS，细胞产生能量的一种重要方式），而用 TLR7 激动剂刺激的人 pDCs 则会让糖酵解（细胞将葡萄糖转化为能量的另一种方式）增加。还有研究发现，TLR9 激活产生的 I 型 IFN 会影响 pDCs 的脂肪酸氧化（fatty acid oxidation，FAO）和 OXPHOS。但是，在 SSc 患者中，pDCs 的代谢情况到底是怎样的，它对疾病的发展又有什么影响呢？这些问题就像一团团迷雾，笼罩着科学家们，让他们决心要一探究竟。
为了揭开这些谜团，来自葡萄牙阿威罗大学医学院生物医学研究所等多个单位的研究人员，在《Arthritis Research & Therapy》期刊上发表了一篇名为 “Distinct metabolic profiles of circulating plasmacytoid dendritic cells in systemic sclerosis patients stratified by clinical phenotypes” 的论文。他们经过一系列研究，得出了一些非常重要的结论，这些结论就像黑暗中的明灯，为我们理解 SSc 的发病机制和治疗提供了新的方向。
研究人员为了开展这项研究，用到了几个关键的技术方法。首先，他们从健康人和 SSc 患者的血液里分离出外周血单个核细胞（peripheral blood mononuclear cells，PBMCs），这就像是从一大群细胞里把需要的 “小士兵” 挑选出来。然后，他们用了一种叫 SCENITH?的技术，这可是个 “厉害的武器”，它是基于单细胞流式细胞术的方法，通过观察代谢途径被抑制时蛋白质合成水平的变化，就能推断出 ATP 和 GTP（细胞内重要的能量分子）的可用性，从而了解 pDCs 的代谢情况。最后，他们还对细胞进行了激活、染色等操作，再用流式细胞仪检测，分析各种数据。
下面我们来看看他们都有哪些重要的研究结果吧。
研究队列特征
研究人员找来了 14 名 SSc 患者和 10 名健康对照者。这些患者的年龄、性别等情况都被详细记录下来。他们发现，患者的疾病持续时间平均是 7.5 年，大部分患者都有雷诺现象（手指或脚趾在遇冷或情绪激动时会变白、变紫，然后变红），还有不少患者有胃肠道和间质性肺疾病等并发症。而且，患者血液里的 ANA（antinuclear autoantibody，抗核抗体）滴度也不一样，不同的自身抗体，像 ATA、ACA 和 ARA，在患者中的阳性率也不同。
循环中 pDCs 的百分比随 ANA 滴度变化
研究人员用流式细胞术找到了血液里的 pDCs，它们是 CD304?Lin?的细胞。他们发现，健康人和不同类型 SSc 患者血液里 pDCs 的百分比并没有明显差别。但是，ANA 滴度为 1/1280 的患者，血液里 pDCs 的百分比比 ANA 滴度为 1/640 的患者要低。不过，不同自身抗体阳性的患者，pDCs 的百分比并没有显著差异。这就好像 pDCs 的数量会根据 ANA 滴度的变化而 “悄悄调整”，但和不同的自身抗体关系不大。
SSc 患者和健康对照者的 pDCs 具有相似的代谢谱
研究人员用 2 - 脱氧葡萄糖（2 - deoxy - glucose，2 - DG）和寡霉素（oligomycin，O）分别抑制糖酵解和 OXPHOS，发现 pDCs 的翻译水平（可以理解为细胞生产蛋白质的能力）下降了，这说明 pDCs 的蛋白质合成依赖糖酵解和 OXPHOS。在基础状态下，健康人和 SSc 患者的 pDCs 翻译和 S6 磷酸化水平（可以反映细胞的激活状态）都差不多。用 CpG A（一种可以激活 TLR9 的物质）刺激后，虽然 SSc 患者的 pDCs 中磷酸化 S6 水平升高了，但蛋白质合成并没有受到影响，而且代谢谱也没有变化。所以，后续的研究就主要关注基础状态下的 pDCs。
ACA 和 ATA 阳性患者的 pDCs 具有不同的代谢谱
研究人员发现，lcSSc 患者的 pDCs 在受到 CpG A 刺激后，S6 磷酸化和蛋白质合成的上调幅度比 dcSSc 患者的 pDCs 更大，这说明 lcSSc 患者的 pDCs 对 TLR9 刺激更敏感。而且，有数字溃疡（digital ulcers，DU）和胃肠道受累的患者，pDCs 的基础翻译水平会下降。更有趣的是，ACA 阳性患者的 pDCs 比 ATA 阳性患者的 pDCs 线粒体依赖性更高，糖酵解能力更低。也就是说，ACA 阳性患者的 pDCs 更依赖 OXPHOS 来产生能量。而且，ACA 阳性患者的 pDCs 在 TLR9 刺激后，翻译水平上调，而 ATA 和 ARA 阳性患者的 pDCs 则没有这种变化。虽然 ARA 阳性患者的 pDCs 在基础状态下 p - S6 水平有升高的趋势，但没有达到统计学意义。
综合这些研究结果，我们可以看到，pDCs 的代谢谱和 SSc 的严重程度、疾病进展有着密切的关系。具体来说，ACA 阳性患者的 pDCs 对线粒体呼吸的依赖更高，对糖酵解的依赖更低，在基础状态下似乎激活程度也更低。这些发现就像一把把钥匙，为我们打开了理解 SSc 发病机制的新大门。它让我们知道，不同自身抗体阳性的患者，pDCs 的代谢情况是不一样的，这可能会影响疾病的发展。而且，这项研究还展示了用单细胞流式细胞术分析罕见细胞群代谢谱的潜力，为未来研究其他类似的难题提供了新的思路和方法。
不过，这项研究也有一些不足之处。比如，用流式细胞术鉴定 pDCs 可能会有其他细胞的少量污染，而且研究的细胞和患者数量比较少。另外，患者在采样时都在接受治疗，这些治疗对 pDCs 代谢谱的影响还不清楚。但是，这并不影响这项研究的重要意义。它为我们提供了很多有价值的信息，让我们离攻克 SSc 这个难题又近了一步。未来，研究人员可以在更大的人群中验证这些发现，还可以研究阻断糖酵解、促进线粒体呼吸对 pDCs 的影响，说不定就能找到治疗 SSc 的新方法，为患者带来新的希望。
