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为探究高盐饮食对 FOLFOX 治疗结直肠癌（CRC）疗效的影响及机制，江汉大学的研究人员开展相关研究，发现高盐饮食经肠道细菌色氨酸代谢降低 FOLFOX 疗效。该成果为 CRC 治疗提供新思路，推荐科研读者阅读。
在当今社会，癌症就像一个可怕的 “幽灵”，威胁着人们的健康，而结直肠癌（Colorectal Cancer，CRC）更是其中的 “狠角色”。据统计，每年全球有超过 50 万新增 CRC 病例，超过 20 万人因此失去生命，它已然成为世界上最常见的致命癌症之一。由于 CRC 发病隐匿，很多新确诊的患者已经出现了无法切除的转移性疾病，即便做了手术，也有超 40% 的患者会复发或转移。所以，化疗就成了对抗 CRC 的重要 “武器”。
在众多化疗方案中，FOLFOX（氟尿嘧啶、亚叶酸钙联合不同剂量的奥沙利铂）是推荐的一线方案。可让人头疼的是，它的临床缓解率只有 30 - 50%。这就好比你带着一把 “武器” 去战斗，却发现它的威力不太够，所以科学家们急需搞清楚 FOLFOX 疗效受限的原因，找到新的 “助力” 靶点。
肠道微生物群（Gut Microbiota）是生活在胃肠道里的一群微生物 “小居民”，它们和人体健康关系密切，在 CRC 的发生、发展和治疗过程中都扮演着重要角色。之前有研究发现，肠道微生物群和 FOLFOX 的抗癌效果有关，但具体是怎么回事，还不太清楚。而且，饮食作为影响肠道微生物群的关键因素，也受到了越来越多的关注。像西方饮食中常见的高盐饮食，不仅和多种疾病相关，还会影响肠道微生物群和免疫力，甚至和 CRC 的发病风险有关。可高盐饮食对 FOLFOX 治疗 CRC 的效果有什么影响呢？这就是个亟待解答的谜题。
为了解开这个谜题，来自江汉大学医学院等单位的研究人员在《Molecular Medicine》期刊上发表了一篇名为 “High-salt diet decreases FOLFOX efficacy via gut bacterial tryptophan metabolism in colorectal cancer” 的论文。他们经过一系列研究，得出了重要结论：高盐饮食会通过肠道细菌的色氨酸代谢，介导巨噬细胞免疫调节，降低 FOLFOX 对 CRC 的治疗效果。这一发现就像在黑暗中找到了一盏明灯，为我们理解 FOLFOX 疗效受限的原因提供了新的方向，也为 CRC 的治疗开辟了新思路。
研究人员在开展这项研究时，用到了几个关键技术方法。首先是 16S rRNA 测序，这就像是给肠道微生物群做了一个 “身份大普查”，可以分析肠道微生物群的组成和结构；还有 T500 靶向代谢组学分析和非靶向代谢组学分析，它们能帮助研究人员了解肠道微生物群代谢产物的情况；另外，通过流式细胞术，研究人员可以检测肿瘤和癌旁组织中免疫细胞的浸润情况。
下面来详细看看研究结果。
CRC 患者肠道微生物群的结构和代谢谱发生改变
研究人员收集了 9 名健康成年人和 6 名 CRC 患者的粪便样本，对其进行 16S rRNA 测序和 T500 靶向代谢组学分析。就像给两组人的肠道微生物群 “拍了照”，然后对比照片发现，虽然两组样本的 α 多样性指数（可以理解为微生物种类的丰富度）没有明显变化，但从 β 多样性指数来看，整体肠道细菌的结构和组成有显著差异。CRC 患者的肠型（比如厚壁菌门 / 拟杆菌门的比例）和健康人不同，在属水平上，拟杆菌属等的丰度增加，肠杆菌科等的丰度降低。同时，代谢组学分析发现，两组粪便样本的总代谢谱也有明显差异，共注释出 80 种差异代谢物，包括色氨酸及其相关代谢物、短链脂肪酸等。这表明肠道微生物群和相关代谢物参与了 CRC 的发展。
高盐饮食抑制 FOLFOX 在体内的疗效
为了研究高盐饮食对 FOLFOX 抗癌效果的影响，研究人员构建了 CRC 原位移植小鼠模型。他们给小鼠分别喂食对照饮食或高盐饮食，在 FOLFOX 治疗前收集粪便样本。结果发现，高盐饮食组小鼠的食量明显增加，但体重并没有受到影响，而 FOLFOX 治疗会使小鼠体重下降。通过测量肿瘤抑制率发现，高盐饮食让 FOLFOX 的抗癌能力从 43% 降到了 14%。对癌组织的进一步研究表明，高盐饮食显著逆转了 FOLFOX 治疗后 Ki67 和 PCNA 的下调。这说明高盐饮食在体内抑制了 FOLFOX 对 CRC 的治疗效果。
高盐饮食显著改变了荷瘤小鼠肠道微生物群的结构和代谢谱
研究人员对不同组小鼠 FOLFOX 治疗前的粪便样本进行 16S rRNA 测序和非靶向代谢组学分析。结果显示，CRC 的发展改变了小鼠肠道微生物群的群落结构，但多样性和丰富度没有变化。高盐饮食同样没有改变荷瘤小鼠的 α 多样性，但 β 多样性发生了显著变化，还降低了厚壁菌门 / 拟杆菌门的比例，增加了拟杆菌属的相对丰度。非靶向代谢组学分析发现，高盐饮食小鼠的肠道微生物群代谢谱也有明显改变，注释出 130 种差异代谢物。这些结果表明，肠道微生物群和相关代谢物可能参与了高盐饮食诱导的 FOLFOX 抗癌效果降低。
高盐饮食干预通过肠道微生物群色氨酸代谢介导的免疫调节降低 FOLFOX 疗效
研究人员通过 Spearman 相关性分析，发现肠道细菌和化疗疗效评价指标没有明显相关性，但色氨酸代谢物 IAA 和乙酰甲胆碱的丰度与 FOLFOX 的药效评价指标显著相关。而且，高盐饮食后，小鼠粪便中色氨酸代谢物 TM、IPA 和 IAA 的水平发生了显著变化。体外实验发现，色氨酸代谢物单独作用时对 FOLFOX 的疗效影响不明显，但高盐饮食会降低肿瘤和癌旁组织中细胞毒性 T 细胞和巨噬细胞的浸润水平，其中巨噬细胞可能是高盐饮食降低 FOLFOX 疗效的关键。
色氨酸细菌代谢物通过巨噬细胞影响 FOLFOX 对 CRC 的治疗效果
研究人员建立了小鼠巨噬细胞色氨酸代谢物条件培养基系统。结果发现，色氨酸代谢物会影响巨噬细胞中炎症因子 IL - 1β 和 TNF - α 的产生，比如 IN、SK、IPA、I3A 等会增加这些炎症因子的产生，而 TP、TM 和 ILA 则会减少其产生。将这些条件培养基与 FOLFOX 联合作用于 CT26 细胞，发现 IN、SK、IPA、I3A 和 IAA 的条件培养基会显著减弱 FOLFOX 的疗效，而 TP 和 TM 的条件培养基则会增强其疗效。有趣的是，IPA 和 IAA 在短期和长期作用时对 FOLFOX 疗效的影响不同。这表明高盐饮食可能通过肠道细菌色氨酸代谢介导的免疫调节抑制 FOLFOX 的疗效。
色氨酸代谢物 SK 和 IPA 是高盐饮食降低 FOLFOX 疗效的关键分子
研究人员再次建立原位 CRC 小鼠模型，给小鼠分别喂食对照饮食或高盐饮食，并给予色氨酸代谢物 SK 或 IPA 干预。结果发现，高盐饮食降低了 FOLFOX 的疗效，而 SK 进一步降低了 FOLFOX 的抑制率，IPA 则显著提高了 FOLFOX 的抑制率。这就证实了色氨酸代谢物在高盐饮食下对 FOLFOX 疗效的调节作用，SK 抑制 FOLFOX 的疗效，IPA 则增强其疗效。
在讨论部分，研究人员提到，虽然他们的研究揭示了高盐饮食影响 FOLFOX 疗效的机制，但仍然存在一些局限性。比如，其他免疫细胞是否参与 FOLFOX 疗效降低还不清楚，色氨酸代谢物在条件培养基中发挥拮抗作用的功能细胞因子也有待确定，SK 和 IPA 影响 FOLFOX 疗效的具体机制也需要进一步探索。
总的来说，这项研究首次证明了高盐饮食抑制 FOLFOX 疗效是由肠道细菌色氨酸代谢物介导的，其中 SK 和 IPA 可能起着关键作用。这为临床上 FOLFOX 治疗 CRC 疗效受限提供了潜在的机制解释，也为 FOLFOX 在 CRC 治疗中的协同应用提供了新的靶点，对未来 CRC 的治疗研究有着重要的指导意义，就像为后续的研究铺好了一块关键的 “基石”，让科学家们朝着攻克 CRC 的目标又迈进了一步。
