综述：EGFR：解锁器官发育与疾病奥秘的关键钥匙，开启靶向治疗新征程

为解决 EGFR 在器官发育和疾病中作用机制不明的问题，研究人员开展 EGFR 相关研究。结果发现其在多器官发育、疾病进程及分支形态发生中作用关键。该研究为靶向 EGFR 治疗相关疾病提供理论依据，推荐科研读者阅读。

　　

在生命的奇妙旅程中，细胞的正常运作就像一部精密的机器，各个部件相互配合，维持着身体的健康与平衡。而在这个微观世界里，生长因子受体扮演着至关重要的角色。它们就像是细胞的信号指挥官，接收并传递外界的信息，引导细胞进行各种活动。其中，表皮生长因子受体（EGFR）更是备受瞩目。

EGFR 广泛存在于上皮细胞、间充质细胞、骨细胞、血细胞、免疫细胞、心脏细胞、神经胶质细胞和神经干细胞等多种细胞的外膜上，属于 ErbB 家族。它能与表皮生长因子（EGF）、转化生长因子 - α（TGF - α）等七种已知的信号分子结合，进而引发一系列细胞内的反应，如受体配对（二聚化）、自身磷酸化，以及激活多种信号通路。这些信号通路就像一条条高速公路，将信息传递到细胞的各个角落，影响着细胞的增殖、分化、迁移和存活等重要过程 。

在正常生理状态下，EGFR 对组织的发育和内稳态（即身体内部环境的稳定状态）维持起着关键作用，包括组织修复和成人器官再生。然而，一旦 EGFR 的表达出现异常，就如同机器的零件出了故障，可能会导致组织内稳态被破坏，进而引发各种疾病，其中癌症最为人们所熟知。尽管科学家们已经对 EGFR 有了一定的了解，但它在不同器官的发育、组织内稳态维持以及疾病发生发展过程中的具体作用机制，仍然存在许多未解之谜。这就好比在探索一座神秘的城堡，虽然已经知道了城堡的大致轮廓，但里面的许多房间还没有被打开，隐藏着的秘密等待着人们去揭开。

为了深入探究这些问题，相关研究人员在不懈努力。此次研究的相关成果发表在《Journal of Biomedical Science》期刊上，论文题目为《The Multifaceted Roles of Epidermal Growth Factor Receptor in Organ Development and Diseases》。研究发现，EGFR 在多个器官的发育和相关疾病中扮演着极为复杂且关键的角色，其激活和调节机制的深入解析，为开发针对相关疾病的靶向治疗策略提供了重要的理论依据。这一研究成果意义重大，就像是为治疗相关疾病找到了一把关键的钥匙，为未来的医学发展开辟了新的道路。

在这项研究中，研究人员运用了多种技术方法来探索 EGFR 的奥秘。他们采用细胞培养技术，在实验室中模拟细胞的生长环境，观察 EGFR 在不同条件下对细胞的影响；通过基因编辑技术，如敲除或过表达 EGFR 相关基因，研究其对器官发育和疾病进程的作用；还利用分子生物学技术，检测 EGFR 及其相关信号通路中蛋白质和基因的表达变化，深入了解其作用机制。

下面让我们来详细看看研究的具体结果：

• EGFR 的结构、激活及调控机制：EGFR 的结构就像一个精巧的装置，由胞外区域、跨膜区域和胞内激酶区域组成。胞外区域有四个结构域，负责与配体结合和二聚化；跨膜区域就像一座桥梁，连接着细胞内外；胞内激酶区域则在信号传递中发挥着关键作用。当 EGFR 与配体结合后，就像按下了启动按钮，会引发一系列的反应。它会发生二聚化和自身磷酸化，进而激活细胞外信号调节激酶（ERK - MAPK）、磷脂酰肌醇 3 - 激酶 - 蛋白激酶 B（PI3K - AKT）等多个信号通路。这些通路如同一条条繁忙的交通要道，将信号传递到细胞内的各个部位，调控细胞的各种活动。而且，EGFR 的激活还受到多种因素的影响，配体的类型和结合亲和力不同，会导致 EGFR 形成不同的二聚体，从而产生不同的细胞反应 。同时，EGFR 的活性还受内吞作用和泛素化过程的调控。根据 EGF 浓度的不同，EGFR 会通过网格蛋白介导的内吞作用（CME）或非网格蛋白介导的内吞作用（NCE）进行内化。CME 在低 EGF 浓度时发生，会使 EGFR 循环回到细胞膜，继续传递信号；而 NCE 在高 EGF 浓度时发生，会导致 EGFR 被泛素化并通过溶酶体降解。此外，EGFR 还存在非经典激活方式，如 p38 依赖的磷酸化，这种激活方式会使 EGFR 通过 CME 快速内化并循环回到细胞膜 。
• EGFR 在哺乳动物发育中的作用：
  • 胎盘和胚胎发育：研究发现，胎盘是 EGFR 表达最为丰富的组织之一，这暗示着它在胚胎发育中有着举足轻重的作用。在妊娠的不同阶段，EGFR 和 EGF 在胎盘的不同细胞中发挥着不同的作用。在妊娠 4 - 6 周，它们刺激细胞滋养层细胞的增殖；到了 6 - 12 周，又参与了合体滋养层细胞和绒毛外滋养层细胞的分化。绒毛外滋养层细胞对于胎盘绒毛锚定在母体蜕膜上至关重要，而 EGFR 信号通路的异常会导致滋养层细胞侵袭能力改变，进而引发宫内生长受限和子痫前期（PE）等疾病。例如，EGF 通过 EGFR - AKT - KISS1 信号通路调节胎盘健康，而双酚 S（BPS）会干扰 EGFR 信号，影响胎盘发育。此外，EGFR 基因敲除小鼠在胎盘发育和早期妊娠方面存在缺陷，这进一步证明了 EGFR 在胎盘健康和早期妊娠进展中的关键作用 。
  • 肠道发育：肠道上皮是消化系统的重要组成部分，由多种细胞类型构成，对消化、营养吸收和抵御有害物质起着关键作用。EGFR 及其配体 EGF 在肠道干细胞增殖中扮演着重要角色，它们通过激活 MAPK 和 AKT 信号通路，促进肠道干细胞的增殖。研究人员通过对果蝇和哺乳动物的研究发现，EGFR/MAPK 激活能刺激细胞生长和增殖，并且 EGFR 还能增强细胞代谢，为细胞增殖提供能量和物质基础。在肠道损伤后的再生过程中，Cdc42 蛋白与 EGFR 相互作用，促进 EGFR 内化和激活生存通路，从而促进细胞增殖和组织再生。此外，Yap - Hippo 通路通过诱导 EGFR 信号，调节肠道干细胞（ISCs）和增殖性过渡放大（TA）细胞之间的平衡，维持肠道内稳态。然而，EGFR 信号的异常会影响肠道屏障的完整性，热应激会抑制 EGF/EGFR 细胞内信号，导致肠道屏障受损。而且，EGFR 在非上皮肠道细胞中的表达与慢性炎症性疾病如炎症性肠病（IBD）和结直肠癌（CRC）的发生发展有关 。
  • 肝脏发育：肝脏是人体最大的器官，承担着多种重要功能，如产生胆汁、代谢废物、调节血糖和合成氨基酸等，并且具有强大的再生能力。EGFR 在成熟肝细胞的增殖和肝脏再生中起着关键作用。研究人员通过对 EGFR 缺陷小鼠的研究发现，EGFR 缺失会导致肝脏再生受损，这表明 EGFR 主要通过促进肝细胞增殖来驱动肝脏再生。在肝脏再生过程中，ZBTB20 基因、P2Y2 受体（P2Y2R）和 EGFR 配体等都对 EGFR 的活性起着调节作用。例如，ZBTB20 基因缺失会减少 EGFR 表达和 AKT 信号，阻碍肝细胞的增殖反应；P2Y2R 通过转激活 EGFR，促进细胞增殖，但它也具有致癌作用。此外，EGFR 在胆汁淤积性肝病和非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）中也扮演着复杂的角色，其在这些疾病中的作用机制仍有待进一步明确 。
  • 骨骼发育：骨骼发育是一个复杂的过程，包括膜内成骨和软骨内成骨两种机制。EGFR 在这两种成骨过程中都起着至关重要的作用。在膜内成骨中，EGFR 通过抑制 mTOR 通路，调节成骨细胞的成熟和骨化过程。研究人员通过对小鼠的研究发现，缺乏 EGFR 的小鼠会出现骨质疏松和骨缺陷，这表明 EGFR 在维持正常骨密度和骨骼发育方面起着重要作用。在软骨内成骨中，EGFR 及其配体在关节软骨中高度表达，调节软骨的合成和分解平衡。然而，EGFR 在骨关节炎（OA）中的作用较为复杂，一些研究表明它促进合成代谢过程，而另一些研究则表明它可能参与分解代谢过程。例如，EGFR 缺失会导致小鼠 OA 的发生和加速，而 EGFR 配体如 HB - EGF 和 TGF - α 可能具有促进软骨再生的治疗潜力 。
  • 皮肤发育：皮肤的表皮是人体的一道重要防线，由多层细胞组成，起着保护身体免受外界侵害的作用。EGFR 在表皮的发育和维持中起着关键作用。在表皮的分层和分化过程中，EGFR 的表达会发生变化，其异常表达与多种皮肤疾病相关，如银屑病。研究发现，EGFR 的激活与 Decoy 受体 3（DcR3）、TRPV3 等因素有关，这些因素通过调节 EGFR 信号，影响角质形成细胞的增殖和分化。此外，EGFR 在伤口愈合和慢性炎症性疾病如过敏性皮炎和银屑病中也发挥着作用，其表达与 TGF - α 和粒细胞 / 巨噬细胞集落刺激因子（GM - CSF）等相关 。同时，EGFR 抑制剂（EGFRIs）在治疗癌症时会引起皮肤并发症，但这些并发症的发生可能与治疗效果和患者的总生存期有关 。
  • 大脑发育：大脑发育是一个从胚胎期到青春期的漫长而复杂的过程，涉及神经干细胞（NSCs）和神经母细胞祖细胞（NPCs）的增殖、分化、迁移以及神经元之间连接的建立。EGFR 在大脑发育中起着重要的调节作用，它与 Notch 信号通路相互作用，调节 NSCs 和 NPCs 之间的平衡。研究人员通过对小鼠的研究发现，EGFR 过表达会减少 NSC 增殖，而 Notch1 细胞内结构域（NICD）过表达可以挽救这种影响。此外，EGFR 还与 Sonic hedgehog（SHH）通路相互作用，调节 NPCs 的增殖。在病理状态下，如癫痫发生和脑损伤，EGFR 会重新表达，其激活会导致神经干细胞分化为反应性神经干细胞（React - NSCs），影响神经发生。而且，EGFR 的异常与神经退行性疾病如阿尔茨海默病（AD）、帕金森病（PD）和胶质母细胞瘤（GBM）的发生发展有关，靶向 EGFR 及其下游通路可能是治疗这些疾病的潜在策略 。
  • T 细胞调节：免疫系统是人体的防御卫士，T 细胞在其中发挥着重要作用。EGFR 在 T 细胞的调节中扮演着关键角色，它在调节性 T 细胞（Tregs）、辅助性 T 细胞（Th）等多种 T 细胞亚群的功能中都有涉及。在 Tregs 中，AREG - EGFR 结合会激活 MAPK 信号，增强 Tregs 的抑制活性；在 Th 细胞中，EGFR 的激活与多种细胞因子的分泌和细胞分化有关。例如，在胃肠道蠕虫感染后，激活的 EGFR 会与 IL - 33R 形成复合物，诱导 Th2 细胞分泌 IL - 13；AREG - EGFR 信号通路还参与 Th9 细胞的分化。此外，HB - EGF 对 CD4 + 辅助性 T 细胞的激活和维持其稳态起着重要作用，其缺乏会导致 Th17 细胞增多，引发炎症和消耗性疾病。同时，修饰后的 CD8 + 细胞毒性 T 细胞表达 EGFR 后，具有增强的抗肿瘤活性 。
  
  
• EGFR 在器官特异性分支形态发生中的作用：
  • 胰腺发育：胰腺的发育涉及分支形态发生过程，最终形成外分泌胰腺和内分泌胰腺。EGFR 在胰腺发育中起着关键作用，尤其是在 β 细胞的增殖和分化方面。在胎儿发育过程中，EGFR 信号影响胰腺祖细胞向 β 细胞的命运决定，通过调节细胞极性和信号通路，控制 β 细胞的分化。在成人 β 细胞增殖方面，研究人员通过小鼠模型发现，EGFR 在局部炎症和营养过剩等情况下会被上调，进而刺激 β 细胞增殖。例如，高糖处理会通过 ChREBP 和 SRC 激酶调节 HB - EGF 的表达，激活 EGFR 信号通路，促进 β 细胞增殖。此外，Exendin - 4 和胎盘催乳素（PL）等激素通过激活 EGFR，促进 β 细胞增殖和存活；而 miR - 124a 作为 EGFR 的负调节因子，会影响 β 细胞的功能 。
  • 肾脏发育：肾脏是泌尿系统的重要器官，其发育涉及间充质 - 上皮相互作用和分支形态发生过程。EGFR 在肾脏细胞中广泛表达，在生理条件下，它主要调节肾脏电解质稳态和储存操作 Ca2?通道。在肾脏损伤后，EGFR 水平会升高，参与肾纤维化的发生发展。研究人员发现，TGF - β 和血管紧张素 II 等因素可以诱导 EGFR 的转激活，激活下游信号通路，促进细胞外基质（ECM）蛋白的表达和纤维化的发展。通过对相关小鼠模型的研究表明，靶向 EGFR 可能是抑制肾纤维化的潜在策略，例如联合使用血管紧张素 II 受体阻滞剂 Losartan 和 EGFR 特异性酪氨酸激酶抑制剂 Erlotinib 可以显著减轻肾纤维化 。
  • 乳腺发育：乳腺的发育在青春期和妊娠期经历了复杂的过程，包括分支形态发生、细胞增殖和分化等。EGFR 在乳腺发育中起着重要作用，尤其是在青春期的分支形态发生和妊娠期的乳腺功能调节方面。在青春期，雌激素刺激 AREG 的表达，AREG 与 EGFR 结合，诱导基质金属蛋白酶的表达，促进细胞外基质重塑和导管形态发生。不同的 EGFR 配体对乳腺上皮细胞的作用不同，EGF 促进间充质表型变化，而 AREG 则促进上皮表型变化。此外，EGFR 信号还调节细胞增殖、分化和免疫细胞的招募，其异常调节与乳腺癌的发生发展有关 。
  • 肺发育：肺的发育包括分支形态发生和肺泡化过程，EGFR 在这两个过程中都起着关键作用。在胚胎和新生儿中，EGFR 的缺失会影响肺的分支形态发生和肺泡化，导致支气管分支减少和肺泡结构异常。研究人员通过数学模拟和实验研究发现，EGFR 可能通过刺激巨胞饮作用，促进营养物质的摄取，从而驱动分支形成。在肺稳态和气道重塑方面，EGFR 及其配体在肺损伤后会被上调，参与慢性阻塞性肺疾病（COPD）的发生发展。例如，香烟烟雾会诱导 EGFR 配体的表达，导致气道重塑和炎症反应 。
  
  

综合以上研究结果，EGFR 在多个器官的发育、组织内稳态维持以及疾病发生发展过程中都扮演着极为重要且复杂的角色。它就像一把双刃剑，正常的 EGFR 激活对于细胞增殖、分化、迁移和组织修复等过程至关重要，有助于维持身体的健康；然而，当 EGFR 的激活失去控制时，就可能引发纤维化、炎症甚至癌症等多种疾病。此外，EGFR 在器官特异性分支形态发生中也起着不可或缺的作用，其表达异常与多种发育缺陷相关。这项研究为我们深入理解 EGFR 的功能提供了丰富的信息，为开发针对相关疾病的靶向治疗策略奠定了坚实的理论基础。未来，基于这些研究成果，科学家们有望开发出更加精准有效的治疗方法，为人类健康带来新的希望。同时，也为进一步研究 EGFR 在其他生理和病理过程中的作用指明了方向，激励着更多的科研人员去探索生命的奥秘 。