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为探究 SARS-CoV2致急性肺损伤（ALI）机制，研究人员用 S1 亚基（S1SP）处理小鼠，发现其引发肺损伤及系列病理变化。
# 新冠研究新突破：SARS-CoV
2刺突蛋白 S1 亚基如何引发小鼠急性肺损伤
2019 年，新冠病毒（SARS-CoV
2）的出现，给全球人类健康带来了严重威胁。感染新冠病毒后，部分患者会出现急性肺损伤（ALI），严重时可导致呼吸衰竭甚至死亡。虽然新冠疫情已经持续了一段时间，但 SARS-CoV
2究竟是如何在体内引发急性肺损伤、又是怎样调控炎症因子变化的，这些问题仍像迷雾一样，困扰着科研人员。如果能解开这些谜团，就有可能找到预防和治疗新冠肺炎（COVID-19）的新方法，这对全球抗疫意义重大。
在这样的背景下，滨州医学院附属医院的研究人员 Jiwei Zhu、Jinglin Wu、Manlu Lu 等人开展了一项重要研究，相关成果发表在《Respiratory Research》杂志上。他们希望通过研究，搞清楚重组 SARS-CoV2刺突蛋白 S1 亚基（S1SP）对小鼠急性肺损伤和炎症因子的影响，进而找到治疗新冠肺炎的潜在靶点和干预策略。
为了开展这项研究，研究人员使用了多种关键技术方法。首先，选取了两种小鼠，分别是 K18-hACE2转基因小鼠和 C57BL/6 小鼠，将它们分组进行不同处理，构建模拟新冠感染的小鼠模型。然后，运用组织病理学评估（如 HE 染色）、肺湿干比测定、超声成像、蛋白质免疫印迹（Western blot）分析、免疫荧光（Immunofluorescence）、酶联免疫吸附测定（ELISA）等技术，从多个层面检测小鼠的肺损伤程度、炎症因子水平以及相关信号通路的变化 。
研究人员得到了一系列重要结果：
- 体重变化和肺损伤：与对照组不同，S1SP + K18 小鼠体重持续下降。通过 HE 染色发现，该组小鼠肺组织出现明显损伤，肺泡形态结构严重受损，炎症细胞浸润增多，间隔显著增厚；肺湿干比增加；肺超声显示特征性变化；Evans blue 检测表明肺血管通透性增加；支气管肺泡灌洗液（BALF）中总蛋白和总白细胞增多，淋巴细胞比例下降。这一系列结果表明，S1SP + K18 小鼠存在明显肺损伤、肺泡通透性增加和淋巴细胞显著减少的情况。
- 对肺泡上皮紧密连接蛋白的影响：免疫荧光检测发现，S1SP + K18 组小鼠肺泡上皮紧密连接蛋白 ZO-1、Occludin 和 Claudin1 的荧光强度显著低于对照组，说明 S1SP 干预使肺泡上皮紧密连接蛋白表达显著降低，内皮屏障严重受损。
- 对氧化抗氧化状态的影响：S1SP + K18 组小鼠肺组织和血清中抗氧化酶超氧化物歧化酶（SOD）活性显著降低，脂质氧化产物丙二醛（MDA）含量显著升高，黄嘌呤氧化酶（XOD）含量也较高。这表明该组小鼠出现明显氧化应激和脂质氧化，抗氧化能力显著下降。
- 细胞因子变化：S1SP + K18 组小鼠 BALF 和血清中的细胞因子（如 IL-6、IL-1β、IL-10、IL-17、TNF-α、IFN-γ ）以及趋化因子（如 IP10、MIG、MCP-1）水平均显著高于对照组。蛋白质免疫印迹和免疫荧光实验进一步证实了炎症因子在体内的浸润，说明 S1SP + K18 小鼠存在严重的细胞因子风暴。
- 对 NF-κB 信号通路的影响：在 S1SP 刺激下，S1SP + K18 小鼠肺组织中磷酸化 P65 与总 P65 的比值（p-P65/P65）增加，IκBα 水平下降，经典的 NF-κB 信号通路被激活，这表明 NF-κB 信号通路的激活与 S1SP + K18 小鼠炎症因子表达增加密切相关。
综合研究结果和讨论部分来看，这项研究意义非凡。研究人员发现，给 K18-hACE2小鼠气管内滴注 S1SP，会导致小鼠在体内出现严重肺损伤、血管通透性增加、上皮屏障功能受损，还会引发肺紧密连接破坏、严重氧化应激、细胞因子风暴以及 NF-κB 信号通路激活等一系列病理变化。这些发现揭示了新冠肺炎导致肺损伤的关键病理过程，为深入了解新冠病毒的致病机制提供了重要依据。
不过，这项研究也存在一定局限性。比如，小鼠动物实验不能完全模拟新冠肺炎患者的病理生理变化，也无法完全复制 SARS-CoV2感染复杂的免疫致病特征；研究未设置 PBS + K18hACE2组，没有分析该组与野生型小鼠肺病理的差异；而且这只是对 S1SP 诱导小鼠肺损伤的初步研究，致病机制还未深入探究。
尽管如此，该研究依旧为后续研究开辟了新方向。它构建的小鼠模型为临床前研究提供了平台，有助于探索对抗新冠病毒的潜在对策，以及研究新冠病毒引发的炎症反应带来的长期影响。未来，科研人员可以在此基础上进一步深入研究，有望找到更有效的治疗新冠肺炎的方法，为全球抗疫事业贡献更多力量。
