编辑推荐：
为解决胰腺癌预后差及免疫治疗耐药问题，海军军医大学第一附属医院研究人员开展 KAT8、SEPP1 和 LRP8 在胰腺癌中作用研究，发现 KAT8 催化 SEPP1 乙酰化，经 LRP8 调节 CD8+T 细胞，SEPP1 重组蛋白增强抗 PD-1 疗效，为胰腺癌治疗提供新方向。
胰腺癌，这个隐匿在人体深处的 “杀手”，长期以来让医学界束手无策。它是全球范围内最致命的恶性肿瘤之一，由于早期难以察觉，治疗手段有限，患者的 5 年生存率极低，预后情况堪忧。随着人们寿命的延长和患癌风险的增加，新确诊的胰腺癌患者数量在过去二十年里急剧上升。肿瘤微环境（TME）在胰腺癌的发展中扮演着关键角色，其中 CD8
+T 细胞浸润不足，髓源性抑制细胞（MDSCs）却大量积聚，这不仅促进了肿瘤的生长和转移，还使得肿瘤细胞能够成功逃脱免疫系统的监视和攻击。近年来，PD-1 疗法在多种癌症治疗中展现出一定疗效，但胰腺癌却对其具有高度耐药性，单一使用抗 PD-1 治疗往往效果不佳，因此，寻找新的治疗靶点和联合治疗方案迫在眉睫。
在这样的背景下，海军军医大学第一附属医院的研究人员勇敢地向难题发起挑战，开展了一项关于 KAT8、SEPP1 和 LRP8 在胰腺癌中作用的研究。研究发现，KAT8 能够催化 SEPP1 在赖氨酸 247/249 位点的乙酰化，进而通过 LRP8 调节 CD8+T 细胞的活性，促进抗肿瘤免疫反应。此外，SEPP1 重组蛋白还能显著增强抗 PD-1 疗法在胰腺癌小鼠模型中的疗效。这一研究成果为胰腺癌的治疗开辟了新的道路，为无数患者带来了新的希望。该研究成果发表在Cell & Bioscience期刊上。
为了深入探究这些分子在胰腺癌中的作用机制，研究人员采用了多种先进的技术方法。他们收集了海军军医大学第一附属医院 34 例胰腺癌患者的临床标本，用于分析相关分子的表达情况。同时，建立了胰腺癌异种移植和肝转移小鼠模型，以及胰腺癌细胞与 MDSCs 共培养体系，分别从体内和体外进行研究。研究中运用了 qRT-PCR、western blot、免疫组化（IHC）、免疫荧光（IF）等技术，来检测关键分子的表达和定位；利用流式细胞术评估免疫细胞的丰度和细胞凋亡情况；借助共免疫沉淀（co-IP）技术探究 KAT8、SEPP1 和 LRP8 之间的相互作用；通过 CCK-8 和 Transwell 实验监测细胞的活力、迁移和侵袭能力 。
下面来详细看看研究结果：
- SEPP1 在胰腺癌肿瘤中下调且与 CD8+T 细胞丰度相关：研究人员通过分析 GEO 数据库中的四个数据集，结合 qRT-PCR 和 IHC 分析，发现 SEPP1 在胰腺癌肿瘤中表达下调，且其表达与 CD8+T 细胞的丰度呈正相关，这表明 SEPP1 可能在 CD8+T 细胞调节的免疫反应中发挥重要作用。
- SEPP1 通过调节 CD8+T 细胞丰度调节胰腺癌细胞的免疫逃逸：在小鼠模型实验中，过表达 SEPP1 显著抑制了肿瘤的生长和转移，同时增加了 CD8+T 细胞的比例，减少了 MDSCs 的数量，而对 CD4+T 细胞和巨噬细胞等其他免疫细胞的丰度影响不大，说明 SEPP1 可能通过调节 CD8+T 细胞和 MDSCs 的丰度来调控胰腺癌细胞的免疫逃逸。
- KAT8 通过调节赖氨酸乙酰化正向调节 SEPP1 蛋白水平：经预测和实验验证，KAT8 能够介导 SEPP1 的赖氨酸乙酰化，进而上调其蛋白水平。在 HEK293T 细胞实验中，过表达 KAT8 增加了 SEPP1 的乙酰化和表达水平，敲低 KAT8 则产生相反效果，且 KAT8 能调节 SEPP1 的蛋白稳定性。
- KAT8 催化 SEPP1 上赖氨酸 247/249 的乙酰化：构建 K247R、K249R 及 K247R/K249R 突变体进行实验，发现这些突变会导致 SEPP1 的乙酰化和表达水平下降，证实 KAT8 催化 SEPP1 在赖氨酸 247/249 位点的乙酰化，而其他位点突变对其无显著影响。
- KAT8 通过调节 SEPP1 表达调节免疫反应以抑制胰腺癌进展：在细胞和小鼠模型实验中，KAT8 过表达对免疫缺陷的裸鼠肿瘤生长无明显影响，但在正常 C57BL/6 小鼠中能显著抑制肿瘤生长，且该抑制作用可被 HAT 抑制剂 MG149 消除。进一步研究表明，KAT8 可能通过调节 SEPP1 表达来调节免疫反应，进而抑制胰腺癌进展。
- SEPP1 以 LRP8 依赖的方式损害 MDSCs 的活力：通过共培养实验，研究人员发现 SEPP1 过表达抑制了 MDSCs 的增殖并促进其凋亡，而敲低 LRP8 则可消除这些作用，说明 SEPP1 通过与 LRP8 相互作用来损害 MDSCs 的活力。
- SEPP1 通过 MDSCs 调节 CD8+T 细胞介导的免疫反应：在小鼠体内实验中，阻断 LRP8 可逆转 SEPP1 对肿瘤生长的抑制作用，以及对 CD8+T 细胞和 MDSCs 数量的影响，表明 SEPP1 通过与 MDSCs 上的 LRP8 相互作用，促进 CD8+T 细胞介导的免疫反应。
- SEPP1 重组蛋白增强胰腺癌小鼠模型中抗 PD-1 疗法的疗效：在胰腺癌小鼠模型中，注射 SEPP1 重组蛋白（rmSEPP1）不仅能抑制肿瘤生长，还能增强抗 PD-1 抗体的治疗效果，增加 CD8+/IFN-γ+T 细胞的数量，提高 CD8+T 细胞的杀伤效率，同时减少 MDSCs 的数量 。
综合研究结论和讨论部分，该研究首次揭示了 KAT8 催化 SEPP1 在赖氨酸 247/249 位点的乙酰化，这一修饰增强了 SEPP1 的蛋白稳定性，促进其与 LRP8 的结合。SEPP1 通过 LRP8 损害 MDSCs 的活力，从而激活 CD8+T 细胞，增强抗肿瘤免疫反应。更为重要的是，SEPP1 重组蛋白能够显著增强抗 PD-1 疗法在胰腺癌模型中的疗效，为胰腺癌的联合治疗提供了全新的思路和潜在方案。尽管目前的研究取得了重要突破，但免疫微环境十分复杂，SEPP1 对其他免疫细胞的作用以及相关分子的调控机制仍有待进一步深入研究。相信随着研究的不断深入，未来有望为胰腺癌患者带来更有效的治疗方法，显著改善患者的预后和生存质量。
