Nature：癌细胞合作清除营养物质

　　

癌细胞协同工作，从环境中获取营养物质——这是一个以前被科学家们忽视的合作过程，但可能是治疗癌症的一个有希望的目标。

纽约大学生物学副教授卡洛斯·卡莫纳-方丹（Carlos Carmona-Fontaine）说：“我们发现癌细胞之间的合作相互作用使它们能够增殖。”他是发表在《自然》杂志上的这项研究的资深作者。“思考肿瘤细胞利用的机制可以为未来的治疗提供信息。”

科学家们早就知道，癌细胞之间会为了营养和其他资源而相互竞争。随着时间的推移，肿瘤变得越来越具有侵略性，因为它被最强的癌细胞所控制。

然而，生态学家也知道，生物是合作的，尤其是在恶劣的条件下。例如，企鹅在极冷的冬天会紧紧地挤在一起取暖，随着温度的下降，它们的挤在一起的规模会越来越大——这种行为在温暖的月份是看不到的。同样，酵母等微生物也会共同寻找营养物质，但只有在面临饥饿时才会如此。

癌细胞也需要营养才能茁壮成长并复制成危及生命的肿瘤，但它们生活在营养匮乏的环境中。癌细胞是否可能协同工作来清除资源？

为了确定癌细胞是否合作，研究人员追踪了不同类型肿瘤细胞的生长情况。利用他们开发的机器人显微镜和图像分析软件，随着时间的推移，他们在数百种条件下快速计数了数百万个细胞。这种方法使他们能够在不同密度的培养皿中检查肿瘤培养物——从人口稀少的培养皿到挤满癌细胞的培养皿——以及环境中不同水平的营养。

众所周知，细胞以竞争的方式摄取氨基酸。但是，当被研究的癌细胞缺乏谷氨酰胺等氨基酸时，所有被测试的细胞类型都表现出强烈的协同作用，以获得可用的营养物质。

“令人惊讶的是，我们观察到限制氨基酸有利于更大的细胞群，而不是稀疏的细胞群，这表明这是一个依赖于种群密度的合作过程，”Carmona-Fontaine说。“很明显，肿瘤细胞之间确实存在合作关系。”

通过对皮肤、乳腺癌和肺癌细胞的额外实验，研究人员确定癌细胞的主要营养来源来自于细胞外发现的寡肽——由氨基酸小链组成的蛋白质片段。

“这个过程变得合作的地方在于，我们发现肿瘤细胞分泌一种特殊的酶，可以将这些肽消化成游离氨基酸，而不是在体内摄取这些肽。因为这个过程发生在细胞外，结果是一个共享的氨基酸池，成为一个共同的利益。”

确定癌细胞分泌的酶CNDP2是一个重要的发现。研究人员通过测试不同的药物来确定这种酶，看看它们是否能阻止肿瘤细胞将寡肽消化成游离氨基酸。当将药物bestatin应用于癌细胞时，抑制CNDP2的功能，细胞无法以寡肽为食，导致细胞灭绝。

现在，研究人员知道CNDP2是癌细胞合作过程背后的一个因素，他们可以测试当这种酶缺失时会发生什么。

研究人员使用基因编辑技术CRISPR来删除或“敲除”肿瘤细胞中的Cndp2基因（产生Cndp2酶）。然后，他们观察了这些细胞是如何在小鼠体内形成肿瘤的，并将它们的生长与仍然携带Cndp2基因的相同细胞形成的肿瘤进行了比较。敲除肿瘤的生长明显减少，当Cndp2缺失与使用低这些营养素的饮食限制肿瘤获取氨基酸相结合时，这种差异更加明显。他们还能够通过将这些饮食与贝司他汀结合使用来减少具有正常CNDP2的肿瘤的生长，这种组合在临床上可能会有所帮助。

“因为我们已经消除了它们分泌酶和在环境中使用寡肽的能力，没有CNDP2的细胞就不能再合作，从而阻止肿瘤的生长。竞争对肿瘤进化和癌症进展仍然至关重要，但我们的研究表明，肿瘤内部的合作相互作用也很重要。”

研究人员希望他们的发现将有助于指导针对癌细胞之间合作的癌症治疗——“这是一个概念上的贡献，将对临床产生影响，”Carmona-Fontaine说。例如，药物百他汀（bestatin）作为化疗的辅助药物已经安全地用于人体数十年，特别是在日本，但其本身的效果有限。

“我们希望对这种机制有更清晰的了解，可以帮助我们使药物更有针对性，更有效。”