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在非洲，不同族群对恶性疟原虫（Plasmodium falciparum）感染的易感性存在差异，如富拉尼（Fulani）族比莫西（Mossi）族更不易感染疟疾，但机制不明。研究人员对 126 名富拉尼和莫西儿童进行单细胞转录组分析，发现族群差异影响免疫细胞转录谱，为疟疾研究提供重要数据。
疟疾，这个古老又致命的疾病，长期以来一直威胁着人类的健康，尤其是在非洲地区。恶性疟原虫（Plasmodium falciparum）作为引发疟疾的主要病原体之一，每年导致近 60 万人死亡，其中大部分是 5 岁以下的儿童。非洲拥有丰富的遗传多样性，但在基因组研究中，非洲人群的代表性严重不足，这给解释基因型 - 表型关联带来了巨大挑战，也阻碍了针对非洲人群的精准医疗发展。
在众多感染疟疾的人群中，一个有趣的现象引起了科学家的注意：富拉尼族相比其他同地区的族群，如莫西族，对疟疾的易感性较低。他们不仅疾病发生率和寄生虫载量更低，而且血清学保护水平更高。然而，这种差异背后的分子和细胞机制却一直是个谜。
为了揭开这个谜团，来自纽约大学阿布扎比分校（New York University Abu Dhabi）等机构的研究人员展开了深入研究。他们的研究成果发表在《美国人类遗传学杂志（The American Journal of Human Genetics，AJHG）》上，为我们理解疟疾免疫应答提供了新的视角。
研究人员采用的主要关键技术方法有：首先，从布基纳法索农村地区招募了 126 名富拉尼族和莫西族儿童，在疟疾传播的雨季收集他们的全血和临床数据；然后，对这些儿童的外周血单核细胞（PBMCs）进行单细胞 RNA 测序（scRNA - seq），获取单细胞转录组数据；最后，运用生物信息学方法，包括细胞亚型分类、差异基因表达分析（DGEA）和表达定量性状位点（eQTL）分析等，来挖掘数据背后的生物学意义 。
细胞亚型比例和转录组变化分析
研究人员对 71,784 个单细胞转录组进行分析，鉴定出 30 种不同的细胞亚型。通过比较富拉尼族和莫西族儿童感染和未感染状态下的细胞亚型比例，发现感染的富拉尼族儿童中，CD4+中央记忆 T（CD4+ TCM）细胞和 NK 细胞的丰度显著降低，而 γδT 细胞的比例显著增加。
在转录组层面，研究人员对每个细胞亚型进行伪批量差异基因表达分析（DGEA）。结果显示，CD14+和 CD16+单核细胞在两个族群间的差异表达基因（DEGs）数量最多。进一步分析发现，富拉尼族儿童的单核细胞呈现出较低的炎症状态，但吞噬基因的表达增加。在 T 细胞和 B 细胞中，也观察到了族群特异性的转录变化。例如，富拉尼族儿童的 CD4+ T 细胞亚群炎症反应减弱，而 B 细胞亚群则表现出更强的激活和炎症特征。
eQTL 分析
为了探究基因表达的遗传调控机制，研究人员对 CD14+和 CD16+单核细胞进行了全基因组 eQTL 分析。他们发现了 834 个顺式 eQTL 和基因 - 族群相互作用效应，涉及 268 个基因。其中，CD36 和 MT2A 基因的 eQTL 效应尤为显著。CD36 编码的细胞表面蛋白有助于恶性疟原虫感染的红细胞的结合和吞噬，而 MT2A 编码的金属硫蛋白具有免疫调节功能。研究表明，基因 - 族群相互作用可能通过影响这些基因的表达，进而影响疟疾的免疫调节机制。
研究结论和讨论
这项研究通过单细胞转录组学分析，揭示了富拉尼族和莫西族儿童对恶性疟原虫免疫应答的族群差异。研究结果表明，族群差异对免疫细胞的转录谱有着显著影响，这种影响在单核细胞、T 细胞和 B 细胞中均有体现。富拉尼族儿童的免疫细胞表现出独特的免疫调节特征，可能是他们对疟疾易感性较低的原因。
此外，研究还发现了一些与疟疾免疫调节相关的基因和通路，如 CD36 和 MT2A 基因以及相关的信号通路。这些发现为深入理解疟疾的发病机制和免疫防御机制提供了重要线索，也为开发针对不同族群的个性化疟疾防治策略奠定了基础。
然而，研究也存在一些局限性。例如，样本量相对较小，可能导致 eQTL 分析的统计功效受限；研究设计虽然尽量控制了地理、环境等因素，但饮食和其他社会经济因素的影响仍未完全解析。未来的研究需要更大的样本量和更深入的多组学分析，以进一步验证和拓展这些发现。
总的来说，这项研究为疟疾研究领域带来了新的突破，为我们理解不同族群对疟疾的免疫应答差异提供了重要依据，有望推动疟疾防治工作取得新的进展。
